自身免疫性肝炎（AIH）是一种严重的炎症性肝病。目前自身免疫性肝炎的标准疗法是单独使用糖皮质激素或与硫唑嘌呤联合使用，这通常会产生严重的不良反应。羟氯喹（HCQ）是杂环芳族化合物喹啉的衍生物，长期以来一直被用作抗疟药。目前，它是治疗自身免疫性疾病的绝佳候选者，例如系统性红斑狼疮（SLE）和类风湿性关节炎（RA）。据报道，通过HCQ的治疗可以减轻COVID-19患者的肝损伤。其他研究发现，HCQ可能对免疫细胞浸润和关节炎症的激活具有抑制作用。
HCQ在自身免疫性肝炎治疗中的作用和作用机制示意图：
HCQ改善了自身免疫性肝炎小鼠的肝脏病理损伤和炎症浸润：
此研究的中心目的是研究HCQ在实验性自身免疫性肝炎（AIH）中的治疗效果和炎症免疫分子机制。HCQ治疗可改善肝脏病理损伤，炎症浸润，同时促进调节性T细胞和S-100抗原诱导的AIH小鼠中CD8T细胞分化的下调。在体外，HCQ还抑制促炎细胞因子（IFN-γ，TNF-α和IL-12）的分泌，促进抗炎细胞因子（TGF-β+1）分泌。HCQ主要损害T细胞脂质代谢，但不促进糖酵解促进T细胞脂质代谢分化和功能。在机制上，HCQ下调T细胞中GRK2膜易位，抑制GRK2-PI3K相互作用以减少PI3K向膜的募集，进而抑制PI3K-AKT-mTOR信号的磷酸化。用帕罗西汀（一种GRK2抑制剂）预处理T细胞，干扰了对T细胞的HCQ作用。HCQ还逆转了740 Y-P（PI3K激动剂）对PI3K-AKT轴的激活。同时，HCQ抑制PI3K-AKT-mTOR，JAK2-STAT3-SOCS3，并增加AIH小鼠肝脏和T细胞中的AMPK信号。
T细胞中的脂质代谢由HCQ控制：
HCQ抑制JAK2-STAT3-SOCS3的活化，促进T淋巴细胞中AMPK的磷酸化：
综上所述，HCQ对自身免疫性肝炎及伴随的肝损伤具有特异性和有效的治疗作用，归因于HCQ作用于GRK2易位，抑制T淋巴细胞代谢相关的PI3K-AKT和炎症相关的JAK2-STAT3信号，从而调节T细胞功能的脂质代谢以调节T淋巴细胞分化和功能。
参考文献：Jin C, Gao BB, Zhou WJ, Zhao BJ, Fang X, Yang CL, Wang XH, Xia Q, Liu TT. Hydroxychloroquine attenuates autoimmune hepatitis by suppressing the interaction of GRK2 with PI3K in T lymphocytes. Front Pharmacol. 2022 Sep 15;13:972397. doi: 10.3389/fphar.2022.972397. PMID: 36188529; PMCID: PMC9520598.
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