新辅助化疗延期治疗妊娠期宫颈癌1例报告
2016-07-07 王丹青，李清丽，李克敏，李芬琴，尹如铁 中国实用妇科与产科杂志
本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2016年3期284-285页 作者：王丹青，李清丽，李克敏，李芬琴，尹如铁 作者单位：四川大学华西第二医院妇产科，四川 成都 610041 通讯作者：尹如铁，电子信箱：yrtt2013@163.com 宫颈癌是妇科常见的恶性肿瘤之一。但在妊娠期发病率很低，为0.01%~0.1%。由于同时涉及到胎儿和母体的预后，因此，如何既保证胎儿的
本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2016年3期284-285页
作者：王丹青，李清丽，李克敏，李芬琴，尹如铁
作者单位：四川大学华西第二医院妇产科，四川 成都 610041
通讯作者：尹如铁，电子信箱：yrtt2013@163.com
宫颈癌是妇科常见的恶性肿瘤之一。但在妊娠期发病率很低，为0.01%~0.1%。由于同时涉及到胎儿和母体的预后，因此，如何既保证胎儿的安全，又不影响母体的预后是临床医生面临的十分棘手的问题。由于特殊的伦理原因，目前尚无大样本的随机对照研究，不清楚妊娠合并宫颈癌的最佳治疗策略，也无指南可遵循，因此需要肿瘤科、妇科、产科和新生儿科医师等多个科室组成的治疗团队共同探讨决定。本文报道1例妊娠期宫颈癌患者通过紫杉醇联合顺铂新辅助化疗延长孕周，获得满意结局的病例。并结合文献进行分析总结，探讨新辅助化疗在中晚期妊娠合并早期宫颈癌延期治疗中的有效性和安全性，以期为中晚期妊娠合并早期宫颈癌的延期治疗提供可供选择的方案。
1、病历摘要
患者27岁，因“停经31+4周，阴道流血1月，宫颈活检病理提示鳞状细胞癌5 天”于2013-09-28入院。末次月经（LMP）：2013-02-23，预产期（EDC）：2013-11-30。查体：外阴阴道无异常，宫颈肥大、中度糜烂，直径3+ cm。子宫：孕8个月大小。附件无异常。实验室检查；血常规、肝肾功能、电解质正常。病理活检：子宫颈中低分化鳞状细胞癌。超声提示宫内单活胎。入院诊断：宫颈中低分化鳞状细胞癌Ⅰb1期， G4P1 孕31+4周宫内孕单活胎待产。
经过全科会诊，与患者及家属充分沟通后，给予TP方案化疗1个疗程，紫杉醇180 mg 静脉滴注，第1天；顺铂 30 mg静脉滴注，第2天，40mg静脉滴注，第3天。化疗中及化疗后患者毒副反应不大。2013-10-24患者孕35周行子宫下段纵切口剖宫产术+广泛性子宫切除术+卵巢移位+盆腔淋巴结根治性切除术+腹主动脉旁淋巴结取样。术中见：子宫孕8个月大小，右旋，下段长10 cm、血管轻度怒张，无病理性收缩环。新生儿女，体重2330 g，外观未见明显畸形，Apgar评分：9-10-10分。胎盘自然剥离，大小18 cm×16 cm×3 cm，质量460g。检查胎盘、胎膜完整。脐带未见异常，长48 cm，附着于胎盘旁中央。羊水清亮，约300 mL。双附件无异常。术毕剖视子宫见：宫颈口可见长3+cm赘生物；余阴性。术后病检；（1）宫颈低分化鳞状细胞癌，浸及宫颈间质>1/2全层；脉管内广泛查见癌栓，癌累及颈体交界；癌未累及阴道穹窿及其手术断端、宫旁组织、盆侧壁手术切缘及胎盘；癌未转移至所送各组淋巴结，均呈反应性增生；余阴性。术后回当地医院行放疗，放疗20次，剂量不详。随访2年，患者预后良好，未见肿瘤复发。新生儿健康预后好。
2、讨论
传统观念由于孕期盆腔血流丰富，容易加速肿瘤的进展和转移，因此往往建议确诊后立即终止妊娠，然后行宫颈癌的治疗。而现在多数的研究认为妊娠本身并不影响宫颈癌的预后，其预后主要取决于肿瘤的分期及恶性程度，与妊娠状态无必然的联系。这就为中晚期妊娠合并宫颈癌的延期治疗提供了机会。
短时间的延期治疗对孕妇的生存率无明显影响。随着早产儿治疗及相关护理技术的发展，一般不建议将延期治疗推迟到32～34周以后。治疗时间最好在确诊宫颈癌后2周内，最多不超过4周。因此，在期待胎儿成熟过程中，为避免肿瘤进展，新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NACT）成为了治疗的可能选择之一。
新辅助化疗在非妊期局部晚期宫颈癌中研究较多，它可以缩小肿瘤的体积，降低手术的分期，预防肿瘤的远处转移，增加手术的可行性。但对妊娠期宫颈癌，能否通过NACT防止肿瘤的扩散，延迟终止妊娠的时间以提高胎儿出生后结局尚无询证证据。下面通过文献分析，探讨新辅助化疗在妊娠期宫颈癌治疗的疗效和安全性。
2.1新辅助化疗对妊娠期宫颈癌治疗的疗效分析Bader等报道了妊娠19周合并宫颈癌Ⅱa期的1例患者，自孕23周开始化疗，给予VP方案（长春新碱1 mg/m2+顺铂50 mg/m2）化疗，3周1个疗程，共4个疗程，于孕33周给予剖宫产及宫颈癌根治术，术后随访80个月母儿健康。尚有多篇个案报道表明了新辅助化疗在妊娠期宫颈癌有良好的治疗效果。
另有研究者对24个研究中心妊娠期宫颈癌新辅助化疗进行了Meta分析。入组了48例妊娠，48个新生儿（1例为双胞胎，1例流产）。其中妊娠期宫颈癌93.5%的患者为早期宫颈癌（Ⅰ、Ⅱ期），6.5%为晚期患者（Ⅲ、Ⅳ期）。
给予铂类单药或者铂类为基础的联合化疗（47例使用顺铂，1例使用卡铂）。联合化疗常见药物：博来霉素、氟尿嘧啶、紫杉醇、长春新碱。研究发现，患者中位无疾病进展时间（PFS）48.5个月，患者对NACT的完全缓解率为10%，部分缓解率为63.4%，稳定为23.3%，仅有 3.3%的患者出现疾病进展。提供生存率的患者中，平均PFS 48.5月。中位生存率（OS） 无法获取，到随访结束时，OS 4.75 ~156个月。
说明NACT对妊娠期宫颈癌的患者治疗同非妊期一样，同样有效。治疗期间仅有极少数患者出现疾病进展。对于晚期宫颈癌（Ⅲ、Ⅳ期），由于母儿预后均极差，胎儿成活率极低，因此建议尽快解除妊娠状态后行正规治疗，以确保母体预后。对于Ⅱb期的宫颈癌患者，有研究认为和晚期宫颈癌一样，预后差，建议终止妊娠后治疗。但临床上也有妊娠合并Ⅱb期宫颈癌治疗有效的病案。因此，妊娠期宫颈癌患者治疗前应与患者及家属充分沟通，同时选择合适病例，以确保母体的安全。
2.2新辅助化疗对妊娠期宫颈癌治疗的安全性分析NACT能有效的治疗妊娠合并宫颈癌患者的肿瘤，但对妊娠的影响还不是很清楚。理论上讲任何一种抗肿瘤药物都可能导致胎儿畸形。对胎儿的影响取决于孕周、药物的种类和累积剂量。有研究报道早孕期间一种抗肿瘤药物的致畸率为7.5%~15%，联合抗肿瘤药物的致畸率可高达25%。Cardonick等于2004 年对（1996-2004发表的相关文献）376 例孕期化疗的患者进行分析，结果显示：胎儿生长受限发生率为7%，早产为5%，短暂骨髓抑制为4%，胎儿和新生儿死亡为5%和1%。 11 例（2.9%）畸形中有9 例于早孕3个月内化疗，因此作者认为，在孕12周后使用化疗是相对安全的。另有研究报道，中晚期妊娠化疗的不良结局率和正常妊娠相似，为1%~3%。目前中晚期妊娠合并宫颈癌的新辅助化疗主要的不良结局为胎儿生长受限、死胎、低体重儿、早产儿。因此，对早期妊娠合并宫颈癌患者建议终止妊娠，而对中晚期妊娠合并宫颈癌患者有强烈的生育要求可考虑延期治疗。
在上述妊娠期宫颈癌新辅助化疗Meta分析中发现除2例患者有III度血液毒性（血小板减少和贫血），1例患者出现子痫前期，1例患者出现羊水过少，1例患者新辅助化疗1个疗程后出现胎膜早破流产外，其余患者对化疗皆有很好的耐受性。67.4%的患者中有完全健康的新生儿，新生儿的中位体重2213 g，平均随访12.5个月，所有儿童都健康。因此，研究者认为，铂类或者铂类为基础的新辅助化疗在中晚期妊娠合并早期宫颈癌患者的延期治疗中起重要的作用。
新辅助化疗对妊娠期宫颈癌胎儿的远期毒副反应尚未见文献报道。但有研究者就孕期接触过化疗药物的新生儿进行长期的追踪随访，主要观察对心脏和神经系统的远期影响。入组68次妊娠236个周期化疗，中位妊娠时间35.7周，中位随访时间22.3个月，神经认知能力的评分在正常范围，认知能力发育评分早产儿低于足月儿。因此认为，胎儿暴露于化疗药物并不增加中枢神经系统，心脏或听力发育的异常。而早产儿与认知能力发育异常有相关性。当然对心脏和神经系统的潜在影响有待长期的随访。
综上，妊娠期宫颈癌患者如有强烈的生育要求，选择合适的病例,与患者及家属充分沟通后，可行新辅助化疗以延长孕周。因此新辅助化疗可作为中晚期妊娠合并早期宫颈癌延期治疗的一种选择方案。化疗方案可选择以铂类或铂类为基础的联合化疗。
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