精益求精：“2022年乳腺肿瘤菁英实践与交流项目--青岛站”拉开帷幕！

为了帮助广大医师更好地分享和学习优秀的乳腺癌领域的临床诊疗经验，进一步推进乳腺癌的规范化诊疗，由中国医药教育协会主办的“2022年乳腺肿瘤菁英实践与交流项目——山东站”于9月3日在青岛举办。会议邀请到了青岛大学附属医院的王海波教授、青岛市中心医院的马学真教授、中国科学院大学附属肿瘤医院的王晓稼教授和河南省肿瘤医院的崔树德教授担任大会主席，青岛大学附属医院的宋玉华教授作为会议主持。本场会议由来自东南大学附属医院的马骁医师、青岛大学附属医院的王永梅医师、秦皇岛市第一医院的刘佳妮医师、深圳市罗湖区人民医院的张健医师、贵州医科大学附属医院的张永林医师和浙江省中医院的段寅医师组成的两个团队通过正反方观念辩论的形式开展。

河南省肿瘤医院 崔树德教授

青岛大学附属医院 宋玉华教授

青岛市中心医院 马学真教授

根据2020 Global Cancer流行病学报告数据，乳腺癌已超过肺癌，成为全球新发病例数最多的恶性肿瘤，其中约68%为HR+, HER2-。而全球有18.4%的乳腺癌新发病例在中国。HR+, HER2-早期乳腺癌经内分泌治疗后，约20%患者可能会复发, 进展为无法治愈的转移性疾病。HR+ 早期乳腺癌在确诊后2年内出现首个复发高峰，其复发风险如此之高的主要因素在于四方面：（1）淋巴结阳性；（2）肿瘤体积较大；（3）肿瘤组织学分级较高；（4）细胞增殖率指标较高，例如Ki-67。根据2020ESMO中的法国ESME-MBC的真实世界研究最新数据，HR+、HER2-晚期乳腺癌近十年生存率无显著改变。因此，HR+, HER2-早期乳腺癌高危患者需要新的治疗方案进一步降低复发风险。那么，在制定新的治疗方案时，是否需要考量既往内分泌药物的敏感程度呢？以下我们将围绕该命题展开激烈的辩论！

正方观点：既往内分泌药物的敏感程度影响HR+晚期BC治疗决策

依据一：指南分层推荐影响治疗决策。

指南根据既往是否使用内分泌治疗进行分层，根据既往内分泌药物的敏感程度决定不同的治疗决策。2007年St.Gallen会议针对激素受体阳性乳腺癌患者的内分泌治疗敏感性进行了定义。2014 ESO-ESMO ABC2 首次明确内分泌耐药的概念，共67%的专家赞成。2022 ABC6继发内分泌耐药患者覆盖范围进一步扩大，包括既往内分泌敏感人群。

原发性内分泌耐药指的是一线内分泌治疗<6个月内进展。而一线内分泌治疗≥ 6个月后进展，除未接受内分泌治疗和原发性内分泌耐药以外的其他临床情况均为继发性内分泌耐药，包括既往内分泌敏感人群。

（1）2022 CSCO指南推荐：

1）未经内分泌治疗：AI+阿贝西利（1A）；AI+哌柏西利（1B）；2）TAM治疗失败：AI+阿贝西利（1A）；AI+西达本胺（1A）；AI+哌柏西利（1B）；3）非甾体类AI治疗失败：氟维司群+阿贝西利（1A）；甾体类AI+西达本胺（1A）；氟维司群+达尔西利（2A）；氟维司群+哌柏西利（1B）；4）甾体类AI治疗失败：氟维司群+阿贝西利（1A）；氟维司群+达尔西利（2A）；氟维司群+哌柏西利（1B）。

2）2022 NCCN乳腺癌指南推荐：

一线治疗：AI+CDK4/6i；SERD+NSAI；FUL+CDK4/6i

二线治疗：FUL+CDK4/6i（未使用过CDK4/6i）；对于PIK3CA突变的肿瘤，参考其他靶向治疗；依维莫司+ET

依据二：多项研究证明，既往内分泌药物的敏感程度影响HR+晚期BC治疗决策。

据研究，NSAI辅助内分泌治疗失败后，晚期一线采用氟维司群疗效优于依西美坦。还有研究显示，CDK4/6 抑制剂联合AI一线治疗（整体患者）显著延长PFS，疾病进展风险降低近约50%。CDK4/6 抑制剂联合氟维司群二线治疗（整体患者）延长OS，降低死亡风险。

临床研究亚组分析显示，不同敏感性患者治疗后OS获益有差别。MONARCH plus研究是首个证实CDK4/6抑制剂在HR+，HER2-晚期乳腺癌中国患者临床获益的III期研究，在该研究中，纳入的研究对象包括中国、巴西、印度和南非的45个中心的患者，根据既往（新）辅助内分泌治疗和对内分泌治疗的敏感性进行分组，结果有力地证明了阿贝西利联合NSAI显著延长初始内分泌治疗患者的PFS。队列B亚组分析结果显示，对于原发/继发性耐药患者，阿贝西利联合氟维司群治疗可使其PFS风险分别降低65.2%和52.6%。

通过上述分析，可见乳腺癌诊疗指南推荐的治疗方式考虑到患者敏感程度，同时临床研究设计入组标准考虑患者既往内分泌药物治疗敏感程度且亚组分析提示不同敏感程度的患者，治疗受益不同。因此，既往内分泌药物的敏感程度影响HR+晚期乳腺癌一线治疗决策。

反方观点：HR+晚期乳腺癌一线治疗过程中，

既往内分泌药物敏感程度不会影响晚期治疗决策

依据一：不同类型HR+ABC患者，CSCO指南治疗推荐方案不考虑既往内分泌敏感程度。

TAM治疗失败、NSAI和SAI治疗失败，指南建议选择靶向（CDK4/6i）联合内分泌。既往内分泌治疗药物类型会影响晚期一线治疗决策，而不是内分泌药物的敏感程度。首先，不论既往曲妥珠单抗敏感或治疗失败，抗HER-2治疗都是基石，根据指南推荐，抗HER-2联合化疗，包括THP、TXH、吡咯替尼+卡陪他滨或T-DM1均是晚期一线治疗的Ⅰ级推荐。因此，对于三阳性乳腺癌，内分泌药物敏感程度，不会影响一线治疗决策。其次，HR+/HER2低表达ABC患者：就目前指南来讲，并没有一个单独的分类，未来DB-09研究可能会在晚期一线治疗方面给予答复，未来可期。然而，DB系列的研究均没有把内分泌敏感性考虑在内。其三，HR+/HER2-，内脏危象ABC患者首选化疗，治疗方案不考虑既往内分泌敏感程度。

依据二：HR+ HER-2（-）的ABC晚期一线治疗决策不需要考量内分泌耐药和敏感的因素。

继发性内分泌耐药和内分泌敏感的定义，并没有临床数据的支持，仅仅是为了方便临床试验入组，而不是为具体治疗乳腺癌患者服务。因此，既往内分泌药物的敏感性，不会影响该类患者治疗决策。所谓的原发性耐药，“临床”判定，针对的是既往内分泌治疗药物，而非即将使用的药物。对于原发性内分泌耐药的晚期一线治疗，我们坚定不移的选择靶向联合内分泌治疗。

依据三：原发性内分泌耐药ABC的晚期一线治疗，选择靶向联合内分泌治疗，不考虑既往内分泌药物敏感性。

MONARCH 2研究证明，阿贝西利联合氟维司群较安慰剂联合氟维司群显著延长，HR+、HER2-晚期乳腺癌内分泌耐药患者PFS及OS；亚组分析显示，原发耐药和继发耐药与总人群OS获益一致。

PALOMA-2/3研究证明，哌柏西利+AI不受转移部位和既往内分泌治疗史、年龄等影响，在各亚组具有PFS显著获益。在中国真实世界研究中，年龄 、体重以及ER/PR表达水平，及既往内分泌药物敏感性未影响哌柏西利联合方案的PFS。分层分析结果表明，较好的临床结局与年龄、ER/PR百分比、体重无关。无论患者的ER表达水平是否≥90%，PR表达水平是否≥10%均不会影响哌柏西利联合方案的疗效。

综上所述，在HR+晚期乳腺癌一线治疗过程中，既往内分泌药物敏感程度不会影响晚期治疗决策。

经过上述激烈的角逐和辩论，正反双方均提供了丰富的依据证明自身的观点。最终， 专家们认为反方本场阐述表现更加，略占上风。大会主席总结，乳腺癌已经成为严重威胁我国女性健康的恶性疾病！随着临床研究的发展，乳腺癌的治疗药物更新迭代，为乳腺癌患者带来了治疗的希望。“2022年乳腺肿瘤菁英实践与交流项目”为广大医师提供了一个分享和学习的平台，期待能通过项目进一步地提高我国乳腺癌领域的诊疗水平和工作效率，进而造福广大患者。