JAHA：CircALMS1 缓解肺动脉高压中的肺微血管内皮细胞功能障碍

研究背景：

肺动脉高压（PH）是一种严重的心血管疾病，其发展受到多种因素的调节，包括环境因素、基因遗传、血管内皮损伤等。在PH的发展过程中，肺血管内皮细胞（PMECs）的功能异常起着关键作用。环状RNA（circRNA）是一类新发现的非编码RNA，在调节基因表达和细胞功能方面具有重要作用。然而，尽管circRNA在肺动脉高压中的作用已经引起了研究人员的关注，但它们在肺血管内膜损伤中的确切功能尚不清楚。

研究方法和结果：

为了解环状RNA在肺动脉高压中的作用，我们进行了深度RNA测序和定量实时聚合酶链反应。结果显示，在缺氧条件下，circALMS1（环状RNA Alstrom综合征蛋白1）在人类PMECs中表达减少。为了进一步阐明circALMS1在肺动脉高压中的作用，我们进行了分子生物学和组织病理学实验。结果显示，circALMS1在PH患者的血浆中也呈下调状态，并且circALMS1水平较低的患者死亡风险较高。此外，通过腺相关病毒介导的circALMS1过表达，我们发现可以改善单甲苯磺酰胺PH和糖基/缺氧PH大鼠的右心室功能，并减少肺血管重塑。

进一步的实验表明，circALMS1的过表达通过直接下调miR-17-3p，促进了缺氧条件下PMEC的凋亡，并抑制了其增殖和迁移。双荧光素酶报告基因实验证实了circALMS1与miR-17-3p的直接结合，以及miR-17-3p与其靶基因YTHDF2的结合。而YTHDF2作为N(6)-甲基腺苷读取蛋白，其水平也在缺氧PMECs中下调。进一步的实验表明，小干扰RNA YTHDF2可以逆转miR-17-3p抑制剂对PMEC增殖、迁移和凋亡的影响。

研究结论：

综合上述结果，我们的研究揭示了circALMS1通过miR-17-3p/YTHDF2途径调节PMECs功能的机制，并为肺动脉高压的发病机制提供了新的认识。这些发现为未来开发新的治疗策略和生物标志物提供了重要的理论基础，有望为肺动脉高压的临床诊断和治疗带来新的突破。然而，尽管我们已经取得了一些进展，但对circRNA在肺动脉高压中的作用机制还需要进一步的研究。未来的研究可以进一步探索circRNA与其他调节因子之间的相互作用，以及其在不同类型的PH患者中的表达模式和临床意义。

参考文献：

Hu X, Sun Y, Wang S, Zhao H, Wei Y, Fu J, Huang Y, Wu W, Li J, Liu J, Gong S, Zhao Q, Wang L, Jiang R, Song X, Yuan P. CircALMS1 Alleviates Pulmonary Microvascular Endothelial Cell Dysfunction in Pulmonary Hypertension. J Am Heart Assoc. 2024 Mar 18:e031867. doi: 10.1161/JAHA.123.031867. Epub ahead of print. PMID: 38497483.