慢性病药物：历数“伤心”事

第一篇：抗抑郁惹“心病”？——抑郁及其治疗与心血管疾病

　　回顾

　　●选择性5-羟色胺（5-HT）再摄取抑制剂（SSRI）对细胞色素P450酶的影响是临床医生选择用药的重要依据（表1-2）

　　●SSRI对心衰或有益，可能改善患者预后（图）

　　●心血管病患者或高危人群应避免服用三环类药物（表3）

　　三环类抗抑郁药毒副作用

　　心血管系统不良反应

　　　　·心动过速

　　　　·低血压

　　　　·心脏传导阻滞

　　　　·心律失常

　　　　α受体阻滞作用

　　　　·嗜睡

　　　　·体位性低血压

　　　　·性功能障碍

　　新知

　　小心出血！抗血小板药物与SSRI联用须谨慎

　　9月26日在线发表于《加拿大医学会杂志》的一项回顾性研究，对过去近十年间、近3万例患者的分析结果显示，在阿司匹林治疗基础上加用SSRI，出血风险显著增加了42%；在双联抗血小板基础上加用SSRI，出血风险显著增加了57%。

　　“心肌梗死后患者若并存严重抑郁，还是要接受抗抑郁药物治疗。我们的研究提醒临床医生在行联合治疗时须权衡出血和抑郁风险。SSRI增加出血机制不明，或与该药阻断5-HT再摄取、降低血小板活性有关。”——加拿大麦吉尔大学医院研究者

　　服用抗抑郁药物者，血管“老”4岁

　　在2011年美国心脏病学会年会上，一项队列研究采用超声检查发现，服用抗抑郁药物（六成为SSRI）患者的颈动脉内膜中层厚度（IMT）较不服药者增加40 μm，而正常人的IMT每年才增加10 μm。由此说来，服用抗抑郁药物患者的颈部血管“老”了4岁。

　　“少有研究旨在评估抗抑郁药物对血管的作用，之前曾有研究（女性健康倡议项目）发现，SSRI与出血和致死性卒中相关。该研究发现抗抑郁药物增加了动脉粥样硬化负担，但药物治疗确实减轻了抑郁症状，而后者也是心血管疾病危险因素之一。”——美国埃默里大学医院研究者

　　抗抑郁药物致儿童心肌代谢改变，快则数周

　　在2011年美国临床精神药理学会新药评估年会上，一项在125例6~18岁儿童中进行的随机对照研究发现，初始服用阿立哌唑、利培酮、奥氮平12周的儿童，体重显著增加，以服用奥氮平者最为显著；此外，受试儿童的胰岛素敏感性均显著下降。

　　“服用抗精神药物的儿童，在治疗早期即出现肥胖、脂质代谢异常和胰岛素敏感性下降，这些不良反应与早发心血管死亡率和致残率相关，临床医生须选择对心血管系统风险最小的药物进行起始治疗。”　——美国希尔赛德医院研究者

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降糖与护心不可兼得？说说降糖药的“伤心”事

　　1954年  第一代磺脲类药物甲苯磺丁脲（D860）问世，大量文献描述其安全性和有效性。

　　1970年代  美国大学糖尿病组研究计划（UGDP）5年随访结果显示，甲苯磺丁脲（D860）较安慰剂显著升高心血管病死率75%。美国食品药品监督管理局（FDA）对该药应用加以限制，磺脲类市场一落千丈。

　　数年之后，UGDP的试验设计被指有重大缺陷，而其关于D860增加心血管死亡的结论随之被推翻。FDA亦被迫撤销此前对D860的限制，磺脲类市场又逐渐复苏。

　　1980年代  随着细胞膜片钳技术的问世与应用，磺脲类受体（SUR）和磺脲类促泌机制逐渐被揭示。SUR分为多个亚型，胰岛β细胞表达SUR1，心肌和血管平滑肌细胞则表达SUR2A和SUR2B。SU与SUR2A结合后，心肌细胞KATP通道关闭，可削弱心肌缺血预适应能力。根据对不同受体的亲和力差异，磺脲类被分为SUR1特异和非特异或胰腺特异、非特异两大类。前者包括格列齐特和格列喹酮等；后者包括格列本脲、格列美脲和甲苯磺丁脲等。

　　1999年  WARNING:

　　噻唑烷二酮类药物罗格列酮在国外上市，并先后在100多个国家或地区销售和使用。但在上市之初，该药的心血管安全性就引起了药品监管部门的高度警惕。因该药可导致体液潴留和充血性心力衰竭（心衰），欧盟将其作为二线治疗药使用，美国也多次修改产品说明书，将心衰风险加入了黑框警告。

　　2005年  9月，第一个过氧化物酶体增殖物活化受体（PPAR）α、γ双激动剂muraglitazar 以8:1 的赞成票获得FDA 顾问委员会通过，用于控制2 型糖尿病患者的血糖水平。

　　10月，美国克利夫兰医学中心史蒂芬·尼森（Steve Nissen，详见链接）等在《美国医学会杂志》（JAMA）在线发表了一项研究，揭示了与安慰剂或吡格列酮相比，muraglitazar治疗可显著升高死亡、主要心血管不良事件（心肌梗死、卒中和短暂性脑缺血发作 ）和慢性充血性心衰发生率。Nissen等发现制药企业提供给FDA的数据有所隐瞒，造成了一种“安全假象”；JAMA总编也痛斥了FDA的检测漏洞，“我完全不能理解，为什么这些为公众安全负责的人，在自己的工作上投机取巧。”FDA迫于学术界和媒体舆论的压力，几乎无限期推迟了该药的上市申请。　

　　谁动了降糖药制造企业的“奶酪”？　　

　　Steve Nissen可谓糖尿病医生最熟悉的心血管病专家，虽然他是多项国际知名临床试验的主要研究者（PI），也曾担任过美国心脏病学会（ACC）主席，但这一切似乎均无法超越其在改进药物安全性方面所作出的杰出贡献。

　　早在2001年，Nissen就因率先揭示环氧合酶2（COX-2）抑制剂罗非昔布（万络）增大心梗和卒中风险为公众所熟知，最终导致该药于2004年撤市。

　　此后，Nissen“转战”降糖药市场。继2005年对muraglitazar发起“挑战”，使得FDA几乎无限期推迟该药的上市申请后，Nissen于2007年不顾制药企业的重重阻力，发表了罗格列酮增大心血管风险的荟萃分析，由此掀起了长达3年之久的罗格列酮风波。同年，Nissen入选《时代》周刊评选的百大全球最具影响力人物。

　　由于Nissen一直遵循原则，要求制药公司将提供给其个人的利益捐献给慈善团体，所以他在公众中享有极高威望和公信力。“揭露所有的事实”——这就是Nissen的不懈追求。

　　2006年  葛兰素史克公司向药品监管机构提供了一项有关罗格列酮临床试验的荟萃分析，结果提示罗格列酮引起的心肌梗死（MI）风险较对照组升高30%。

　　2007年  5月，Nissen等对42项涉及罗格列酮临床试验的荟萃分析结果显示，罗格列酮较对照组药物显著升高2型糖尿病患者MI及心血管死亡风险[MI风险比（HR）为1.43，心血管死亡HR为1.64]，该荟萃分析发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。一石激起千层浪，各药品管理机构及学术组织纷纷对此发表声明，表明各自观点。

　　6月， RECORD试验中期结果公布，这项旨在评估罗格列酮联合其他降糖药物治疗糖尿病的心血管预后试验并未证实荟萃分析的结果，有关罗格列酮功过是非的争论似乎暂告段落。

　　2009年6月  RECORD试验最终结果在美国糖尿病学会（ADA）年会上公布，虽然2型糖尿病患者在降糖治疗中加用罗格列酮会增大心衰及某些部位骨折（主要见于女性）的风险，但心血管死亡、MI和卒中风险无明显升高。

　　另一项ADA年会发表的5年随访研究（BARI 2D）结果表明，罗格列酮能更有效地控制高危（合并稳定性冠脉疾病及心肌缺血）2型糖尿病患者的血糖及其他心血管危险因素，且不增大心血管风险。

　　2009年8月  尽管此前的药品说明书中阐述了心衰风险，但通过对吡格列酮的安全性评估后，加拿大卫生部认为有必要增加新的用药限制，以更好地控制风险。吡格列酮药品专论中添加的新信息包括，该药不得用于任何阶段的心衰患者。

　　2010年6~7月  6月28日，JAMA和《内科学文献》分别在线发表一项回顾性观察研究和一项荟萃分析，揭示罗格列酮增大心血管风险。

　　7月13-14日，FDA顾问委员会会议对罗格列酮心血管安全性进行重新评估，以压倒性投票结果支持在美国市场继续提供罗格列酮。

　　2010年9月  9月23日，欧洲药品管理局建议欧盟委员会暂停罗格列酮及其复方制剂的上市许可，罗格列酮将在未来几周内撤出欧盟市场。同日，FDA表示将严格限制该药的使用，仅用于那些其他降糖药物无法控制病情的2型糖尿病患者，以及目前正在使用罗格列酮并从中受益的患者。此外，FDA认为RECORD研究可能存在偏倚，责令召集一个独立的专家组来重新评估该研究，待评估结果出炉后可能采取其他措施。因伦理方面的原因，FDA还叫停了另一项旨在比较罗格列酮和吡格列酮安全性的临床试验（TIDE）。

　　2010年10月  我国国家食品药品监督管理局（SFDA）发布《药品不良反应信息通报》，要求警惕罗格列酮心血管不良反应，并提出了一系列建议。与此同时，SFDA和卫生部发布通知，要求加强罗格列酮及其复方制剂的使用管理。

　　2011年4月  发表在《欧洲心脏杂志》的一项回顾性观察研究对10万余例有或无MI病史的20岁以上2型糖尿病患者单独服用磺脲类降糖药的心血管死亡风险进行了评估。中位随访3.3年结果显示，无MI史患者服用格列美脲、格列本脲、格列吡嗪和甲苯磺丁脲的心血管死亡风险显著大于二甲双胍，这种风险在有MI史者中进一步增大，而格列齐特和非磺脲类促泌剂瑞格列奈的风险与二甲双胍相似。

　　降糖药的心血管安全性话题由来已久，其中涉及增加心血管风险的主要为磺脲类和噻唑烷二酮类。一些新型降糖药物[如胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂和二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂]暂未见引发无法接受的心血管风险，但得出最终结论须依据上市后的长期监测结果。

　　磺脲类：悬案未结，降糖核心药物地位未变

　　磺脲类的心血管安全性仍是一个悬而未决的世纪难题，最富争议的是格列本脲。多数动物试验显示其与磺脲类受体（SUR）2A（编者注：SUR2A分布在心肌细胞，与SU结合后导致心肌细胞KATP通道关闭，可削弱心肌缺血预适应能力；胰岛β细胞则分布着SUR1）结合力高，小样本量人体试验也证明其加重接受冠状动脉球囊扩张患者的心肌缺血。然而，大型临床试验（如UKPDS）却未证明此说，更出乎意料的是，ADOPT试验甚至得出格列本脲组患者心衰和心血管死亡最少的结果。

　　此外，ADVANCE试验虽未证实强化降糖显著降低心血管事件发生率，却显露了磺脲类具有心血管益处的“端倪”。在该试验中，91%的强化降糖组患者末次随诊时仍服用格列齐特缓释片，中位随访5年后，该组患者大血管事件（心血管死亡、非致死性心梗和非致死性卒中）较标准降糖组减少6%，且心血管死亡率也呈下降趋势（降低12%）。尽管上述结果未达统计学差异，但截然有别于提前终止的ACCORD研究（强化降糖升高全因和心血管死亡率）。其实，ACCORD研究并未以磺脲类为主，且涉及更多高龄和心血管高危患者，混杂因素众多，无法明确磺脲类与全因和心血管死亡增加的关系。强化组死亡增多的原因尚未完全清楚，一般认为可能与降糖过于“激进”致低血糖发生率升高等相关。

　　由此可见，磺脲类的心血管安全性是一个十分复杂的问题，除备受关注的SUR特异性外，尚有诸多因素掺杂其中。源于动物试验的现象固然值得深思，但对磺脲类心血管安全性的探索仍要回归人体试验。目前，磺脲类仍是国内外指南推荐的糖尿病治疗一线核心药物，其心血管安全性纷争有待前瞻性、大样本量、长期随访（5~10年）、设计优良的临床终点试验揭示。我们期待正进行的ADVANCE研究延长期随访结果，可为磺脲类的心血管安全性提供更多证据。

　　罗格列酮：风波暂平，药物安全性为重

　　罗格列酮已在欧洲撤市，在美国被严格限用于其他治疗无效的2型糖尿病，但吡格列酮目前尚可用，临床应注意其禁忌证。在我国，尚未见罗格列酮导致的严重心血管事件，是否因药物代谢酶的种族差异导致心血管毒性不同仍不得而知，进行中的RECORD研究再次分析能否为罗格列酮去留提供更具说服力的证据，其结果值得我们拭目以待。

　　临床医生：遵循规章，合理应用降糖药为宜

　　降糖药物的安全性争议很大程度上存在于理论层面，对于临床医生，重要的是遵循指南和药品说明书建议合理应用降糖药物，在有效控制血糖的同时，尽量减少心血管风险。事实上，有效的降糖药物犹如“双刃剑”，应用不当难免会伤及患者，因此除合理选药外，运用得当才能既使患者获益，又将风险降至最低。有关降糖药物心血管安全性的争议仍将继续，唯有确凿的研究证据才能终结“悬案”。

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抗肿瘤药也惊“心”心脏科与肿瘤科医师须联手应对

　　肿瘤学评估

　　●家族史及个人病历

　　●诊断

　　●建议治疗方法

　　●预后

　　心脏学评估

　　●家族史及个人病历

　　●心脏病风险

　　●检测血压，胸部X线，使用ECG、动态ECG、超声多普勒、MUGA 扫描之一检测LVEF

　　●检测Tn、BNP水平

　　●生活方式调整，心脏保护措施，使用ACEI、ARB、β受体阻滞剂，使用抗凝/抗血小板聚集药物预防血栓

　　综合评估抗肿瘤药物的心脏毒性

　　建议启动心脏保护措施

　　开始进行抗肿瘤治疗

　　心血管系统监测