New Engl J Med：视网膜神经细胞再生疗法或可治疗严重眼疾
2018-03-22 孙国根 科学网
复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科研究院院长卢奕教授与加州大学圣地亚哥分校张康教授团队携手，阐述在应用视网膜神经细胞重编程、再生疗法用于治疗严重眼部疾病研究方面取得重大进展，最新一期国际权威顶级期刊《新英格兰医学杂志》（ 《NEJM杂志》 ）刊发综述，对这项研究成果作了重点介绍。
复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科研究院院长卢奕教授与加州大学圣地亚哥分校张康教授团队携手，阐述在应用视网膜神经细胞重编程、再生疗法用于治疗严重眼部疾病研究方面取得重大进展，最新一期国际权威顶级期刊《新英格兰医学杂志》（ 《NEJM杂志》 ）刊发综述，对这项研究成果作了重点介绍。
视网膜对人类的视觉至关重要，目前导致全世界5000万以上患者不可逆性眼盲症的最主要病因就是视网膜神经元的退化，因此，找到能延缓、甚至是逆转退化进程的方法成为目前研究人员的攻坚目标。
卢奕介绍，非脊椎动物（如鱼类），当其视网膜受损后，会启动“去分化”和“细胞重编程”的过程，使穆勒细胞增殖并分化成多种不同类型的视网膜神经细胞，重塑视觉。哺乳动物视网膜含穆勒细胞、星形细胞和小胶质细胞等三种胶质细胞，其中穆勒细胞是最主要的胶质细胞，不但对视网膜正常发育有决定性作用，而且能支持神经元活动、调节神经递质循环、维持细胞外环境平衡、调节视网膜血管通透性，视网膜默勒细胞代谢如出现障碍，将导致视功能丧失、神经元细胞死亡、视网膜水肿等。但哺乳动物与鱼类相比，再生能力几乎为零。
张康研究团队在对鱼类再生能力的进一步研究发现，欲让穆勒细胞“去分化”和“神经细胞重编程” 成为视网膜神经细胞，需要重新激活特定的基因。这一发现给研究人员带来了新的启示。研究发现斑马鱼的视网膜受损后，一种叫做Ascl1的转录因子在穆勒细胞中的表达水平会上调，这对视网膜神经细胞的再生是必不可少的；但研究发现哺乳动物的视网膜受损后，该转录因子并不会表达。这关键因素是什么？于是，研究团队通过基因工程的手段，让小鼠的穆勒细胞表达水平得到了上调，这样，无论是体外实验，还是体内实验，这种表达都使视网膜神经细胞得到了再生。但研究人员们很快发现好景不长，再生能力在小鼠出生后的第16天就消失了。此表明该表达并非是视网膜再生的唯一关键要素。为了克服这一障碍，研究人员双管齐下，一方面利用遗传改造的方法，提高穆勒细胞的表达，另一方面用表观遗传学方法在这些细胞中注射抑制剂，让包括表达水平在内的诸多转录因子能更好地促进下游基因的表达。结果表明，该方法使穆勒细胞转变为视网膜神经细胞的效率有了大幅提高，且分化出的神经细胞可与现有神经元形成良好“突触”，并融入视网膜的神经环路中，使新形成的神经细胞已具备正常生理功能。
张康表示， 由于人类视网膜结构的独特性，要想让再生疗法走到寻常患者身边，还有很长的路要走。但据了解，目前张康研究团队已在灵长类动物模型中做了试验，其安全性和效果很好，预计今年年底前将进入临床试验。
原始出处：
Yi Lu, Kang Zhang. Cellular Reprogramming in the Retina — Seeing the Light. N Engl J Med 2018; 378:1059-1060
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