肺动脉高压代谢,一个新的角度

2021-10-06 SophylioJerry MedSci原创

肺动脉高压(PAH)的特征是肺血流动力学和血管生长调节受损。新陈代谢和生物能量学的改变越来越被认为是PAH的普遍特征,因为在患者的肺和心脏、该疾病的动物模型以及患者的肺来源的细胞中都发现了代谢异常。

肺动脉高压(PAH)的特征是肺血流动力学和血管生长调节受损。新陈代谢和生物能量学的改变越来越被认为是PAH的普遍特征,因为在患者的肺和心脏、该疾病的动物模型以及患者的肺来源的细胞中都发现了代谢异常。线粒体是生物能量学、生物合成途径和细胞信号传导过程中重要的初级细胞器,在复杂的、综合的代谢途径中起着重要的调节作用。本文综述了与PAH病理血管表型相关的代谢途径的改变,包括糖酵解和葡萄糖氧化、脂肪酸氧化、谷氨酰胺分解、精氨酸代谢、一碳代谢、还原和氧化细胞环境、三羧酸循环的异常,以及PAH相关的核和线粒体突变对代谢的影响。了解PAH潜在的代谢机制为设计治疗患者的新疗法提供了重要的知识。

肺动脉高压 (PAH) 是一种严重影响女性的进行性致死性疾病,其特征是肺血流动力学和血管生长的调节受损,其中右心室衰竭导致死亡。 PAH 的临床定义是静息时肺动脉压力 >20 mmHg,世界肺动脉高压研讨会 (WSPH) 将其分为五类。本研究重点关注第 1 类疾病,包括特发性、遗传性、药物和毒素诱导的 PAH,以及与结缔组织疾病和先天性心脏病相关的 PAH。在病理学上,PAH 被定义为肺动脉全血管病变,因为在所有三种类型的肺动脉(弹性、肌肉和非肌肉)以及动脉的所有细胞类型(包括内皮细胞和平滑肌细胞)中都发现异常。在 PAH 肺中可见的丛状病变由增殖性内皮细胞组成,仅出现在直径约 200 μm 的肌动脉或多支肌动脉中。由于阻塞性肺全血管病变导致肺血管阻力 (PVR) 增加,导致进行性右心室衰竭。

图 1 (a) 肺和心脏代谢概述。葡萄糖通过糖酵解转化为丙酮酸和乳酸。丙酮酸可进一步转化为乙酰辅酶 A(乙酰辅酶 A)以进入三羧酸 (TCA) 循环。脂肪酸通过β-氧化提供乙酰辅酶A。一碳代谢所需的丝氨酸和甘氨酸是生物合成相关的,可用于提供丙酮酸。谷氨酰胺转化为谷氨酸和 α-酮戊二酸 (α-KG),通过谷氨酰胺分解为 TCA 循环提供燃料。一氧化氮 (NO) 由内皮一氧化氮合酶 (eNOS) 在肺中产生。精氨酸是 eNOS 和精氨酸酶 (ARG) 的底物。线粒体精氨酸酶 2 (ARG2) 将精氨酸分解为鸟氨酸,从而提供谷氨酸和 α-KG。还原和氧化 (REDOX) 环境影响细胞功能和新陈代谢。(b)肺动脉高压(PAH)中的异常肺血管系统模型,包括丛状病变和肥厚的右心室以及PAH肺中内皮细胞病变的组织病理学。 (b, i) 同心的层状内膜病变,阻塞了肺血管。(b,ii)丛状病变血管腔内衬的增殖性内皮细胞中的CD31阳性染色。

线粒体是一种非凡的细胞器,它整合了能量产生、生物合成途径和信号转导。位于线粒体中的通路依赖于细胞质反应和/或分子。在细胞质中也发现了一些线粒体途径。考虑了与 PAH 相关的七种主要代谢途径,包括葡萄糖和脂肪酸氧化、谷氨酰胺分解、精氨酸代谢、一碳代谢、还原和氧化 (REDOX) 反应、三羧酸 (TCA) 循环和电子传递链(ETC)。

TCA 循环是

(a) 线粒体中所有代谢途径的中心枢纽,

(b) 维持生命能量产生所必需的,以及

(c) 细胞生物合成功能所必需的,其中 TCA 中间体介导信号转导和调节细胞功能。促进 TCA 循环的是乙酰辅酶 A(乙酰辅酶 A)通过糖酵解从葡萄糖和脂肪酸通过 β-氧化和 α-酮戊二酸(α-KG)从氨基酸谷氨酸和精氨酸衍生。活性氧 (ROS) 是氧化磷酸化的副产物,在细胞的 REDOX 稳态中必不可少。线粒体中的一碳代谢提供甲基,用于合成细胞和组织的必需成分,以维持人类健康和身体修复的完整性(图 2)。以下途径的详细信息确定了线粒体对人类健康和 PAH 病理生物学的影响程度。

图 2 PAH 代谢途径的改变。 (a) 葡萄糖摄取和糖酵解,(b) 脂肪酸摄取和氧化,(c) 谷氨酰胺摄取和谷氨酰胺分解,(d) 精氨酸代谢,(e) 一碳代谢,以及 (f) REDOX。这条线描绘了在线粒体中发现的那些分子和反应。一些蛋白质,例如 SOD1 和 eNOS,位于线粒体和细胞质中。

在人类 PAH 和 PH 动物模型中发现代谢异常。 PAH 代谢的关键标志包括转向糖酵解、增加谷氨酰胺利用和一碳代谢,以及减少脂肪酸氧化。 ROS 生成的增加和 TCA 循环中间体的变化可能有助于 HIF 稳定,推动所见的代谢变化。精氨酸代谢将 NO 的产生和 TCA 循环联系起来,在将疾病的血管收缩表型与代谢异常联系起来方面起着关键作用。 PAH 的代谢表型是增殖细胞(如癌症)的特征。因此,用于靶向癌症代谢的疗法可能与解决 PAH 血管细胞过度增殖有关。

体内和体外研究代谢途径、遗传学和底物可用性和利用的相互联系是困难的。新的生物信息学方法,包括基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学、网络分析和系统生物学,是深入了解计算机代谢的有力工具。大数据和计算模型将提供工具,可以通过这些工具解决 PAH 代谢异常如何发展的问题,并确定哪些途径是理想的治疗目标。

虽然针对 PAH 中血管扩张剂-血管收缩剂失衡的传统疗法提高了生存率,但它们不足以治愈这种疾病。充分了解疾病过程中 PAH 的线粒体功能障碍和代谢异常是开发治疗方法必不可少的下一步。

 

文章出处:

Xu W. Metabolism in Pulmonary Hypertension. Annu Rev Physiol. 2021 Feb 10;83:551-576. DOI: 10.1146/annurev-physiol-031620-123956. PMID: 33566674.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

作者:刘少飞

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  1. 2022-01-03 123ce466m18暂无昵称

    哪里可以下载呢?

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  2. 2021-10-06 查查佳佳

    呢裤子呢你谈恋爱

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