读书报告 | 癌症起源：基态理论

导读

近几十年来癌症一直是人类死亡的主要原因。人们一直在努力预防或者早期发现癌症，因为早期治疗的侵入性较小，费用较低，而且早期肿瘤更有可能被治愈。但是，正常组织究竟是如何发生恶性转化，其理论及影响因素尚未完全清楚，这阻碍了癌症的预防和早期干预策略。关于癌症起源的各种理论早已出现，其中最经典的是“厄运”理论：即癌症的发生是增殖干细胞随机突变的必然结果。但该理论仍有争议且不完善的地方。

在“Cancers make their own luck: theories of cancer origins”这篇综述中，作者探讨了癌症起源的主要理论和内外因素的重要性。现有的证据表明，发育和衰老的组织在小心翼翼地“走钢丝”，一方面保持足够水平的细胞可塑性来产生和维持组织功能，一方面避免过度转化。与其将癌症的发生视为“厄运”，不如深入理解细胞复杂的内在和外在因素，因为这些因素是癌症转化的特征和基础。

作者提出的基态理论，将体细胞突变、组织场理论和厄运理论的要素结合起来，强调外部和内部因素的融合形成驱动癌症的细胞状态。该理论侧重于细胞的功能状态（即其“基态”），而不是细胞的分类。它容纳了细胞可塑性的概念，即发育、衰老和损伤因素可以在不依赖细胞分裂的情况下改变细胞对转化的敏感性，从而在外来风险因素的作用下发生不同程度的转化。充分认识癌症起源的理论及内外因素，有望发现新的有效方法，在癌症变得无法治愈之前预防、检测和阻止癌症的发生发展（Nat Rev Cancer.2023 Jul 24. doi: 10.1038/s41568-023-00602-5）。

综述背景及意义

近几十年来，癌症一直是人类死亡的主要原因。人们一直在努力预防或早期发现癌症，因为早期治疗的侵入性较小，费用较低，而且更有可能治愈。但是，正常组织究竟是如何发生恶性转化，其理论及影响因素尚未清除，这阻碍了癌症的预防和早期干预策略。

关于癌症起源的各种理论早已出现，其中最经典的是“厄运”理论：即癌症的发生是增殖干细胞随机突变的必然结果。但该理论仍有争议且不完善的地方。

在这篇综述中，作者探讨了癌症起源的主要理论和内外因素的重要性。现有的大量证据表明，发育和衰老的组织在小心翼翼地“走钢索”，保持足够水平的细胞可塑性来产生和维持组织功能，同时避免过度转化。与其将癌症发生视为“厄运”，不如深入理解细胞复杂的内在和外在因素，因为这些因素是癌症转化的特征和基础。充分认识癌症起源的理论及内外因素，有望发现新的有效方法，在癌症变得无法治愈之前预防、检测和阻止癌症的发生发展。

Major causes of disease-related death

任何疾病的成功治疗都需要了解充分了解病变组织的病理生理作用。在十九世纪和二十世纪初，传染病是导致死亡的主要原因。人们很早就认识到，这些疾病可以通过适当的检疫和卫生防疫 ，随后又发现了致病的细菌和病毒，这种思维的演变使我们对感染的认识、预防和治疗发生了根本性的变化，从而使发病率和死亡率大幅下降。公共卫生措施和疫苗的开发是这一成功的关键。20 世纪上半叶，随着感染控制的改善，癌症已成为主要杀手。能杀死快速分裂细胞的化学物质的发现开创了癌症化疗领域 ，而对癌基因和癌症与免疫系统之间关联的了解则分别产生了有效的分子靶向疗法和免疫疗法。尽管取得了这些进展，癌症仍然是导致死亡的主要病因。每年有 1900 多万人被诊断患有癌症，1000 多万人死于癌症，占全球死亡人数的六分之一。预计到 2040年，全球癌症年发病率将增至 2800 多万例，给各国带来沉重的经济和社会负担。与控制传染病类似，癌症死亡率的最大降幅也是通过流行病学研究和初级预防措施实现的，包括烟草控制 、规范职业致癌物接触和疫苗。这些成就的取得离不开对癌症起源及其生物学的详细了解，要取得进一步的进展，需要基础、流行病学和临床研究人员在更好地了解癌症起源的基础上开展协调一致的多学科研究工作。

第一部分

Organ sites of common human cancers

风险因素和预期寿命的不同导致主要癌症类型的全球差异性；但癌症在全身的分布并不是随机的。这一点在儿童和成人恶性肿瘤的比较中最为明显。儿童恶性肿瘤相对罕见（每 440 名儿童中有 1 例），在胚胎发育过程中主要在外胚层（如脑肿瘤）和中胚层（如血液恶性肿瘤）系内开始发病，突变负荷相对较低。相反，每两个成年人中就有一人罹患突变负荷相对较高的癌症，而且几乎都是在60岁之后发生在上皮组织中。这些模式有力地表明，癌症不是一个随机过程，而是由发育和衰老组织中可重复的决定因素所决定的。

Theories of cancer origins——Theory 1: somatic mutation

体细胞突变理论（理论1）认为：致癌基因和抑癌基因突变的积累导致正常细胞恶性转化，从而引起无限制的增殖和癌症的发生；

该理论在近 100 年前首次提出，认为癌症产生于增殖分裂的细胞，这些细胞在生命过程中获得了 6 或 7 个 “突变”；

体细胞突变理论解释了癌症发病率随年龄增长而增加的现象。但假设了静止是多细胞生物中细胞的默认状态，因而存在局限性。

死亡率的对数与年龄的对数成正比，但增长速度约为6倍。

如果癌细胞是七个连续突变的最终结果，当每个体细胞突变在整个生命周期中发生的概率保持不变时，连续六到七个突变即可导致癌症的发生。即在t岁时癌症的发病率将与每单位时间内每种突变发生的概率和年龄的六次幂成正比。

Theories of cancer origins——Theory 2: tissue organization field theory of cancer

组织场理论认为：整个组织均是致癌物质的目标，致癌物质扰乱了实质组织与间质或基质之间的生物物理和生物力学交流，这导致在基质和上皮中都表现出形态学上的错误。正常组织结构对增殖和运动的限制丧失，因此导致上皮增生。组织间室相互作用的进一步改变将诱发化生、不典型增生和癌变。在这过程中间质也可能出现改变（如结缔组织增生、炎症细胞浸润等）。

Theories of cancer origins——Theory 3: The bad luck theory

正常人类干细胞每次分裂时大约会发生3个突变，首先作者发现，人一生中一个特定组织干细胞分裂的次数与该组织患癌风险之间的成正比。

通过比较 69 个国家 423 个癌症登记处报告的 17 种人类癌症发病率和相应宿主组织的干细胞分裂估计率，提示给定组织的终生癌症风险系数与该组织的终生干细胞分裂数的Pearson’s c / r比值显著相关，中位相关性为0.80。

约40%的驱动基因突变可归因于R（图A）。即使绝大多数癌症病例可以通过减少暴露于环境因素来预防，只要正常干细胞分裂导致的突变数量不为零，这些癌症所需的驱动基因突变的很大一部分仍然可以归因于R。

基于以上数据提出“厄运”理论：即干细胞 DNA 复制过程中的随机错误（R-突变）导致突变克隆不可避免地累积，从而导致癌症的发生。该理论将 R 型突变与遗传性突变（H-突变）或由环境致癌物引起的突变（E-突变）区分开来，基于癌症基因组测序和流行病学数据，计算出多达三分之二的致癌突变是 R 型突变。

虽然与体细胞突变理论类似，但 “厄运理论”进一步提出了H、E 和 R 因素对癌症风险的相对贡献，并认为癌症是由遗传、环境因素诱导或DNA复制错误（R）导致的突变引起的。

但是，“厄运”理论也有其局限性：1）癌症风险因时间和地域而异，不能仅仅归因于分裂干细胞的偶然突变；2）癌症风险完全由干细胞一生分裂次数决定的假设，没有充分考虑到其他细胞内在因素（如表观遗传状态）或外在因素（如免疫微环境），这些因素可能会调节癌症易感性，而与细胞分裂无关；3）该理论以突变为中心的性质假定，外在因素仅仅强调E突变而未考虑其他过程（如组织损伤后细胞状态的变化）对癌症风险的影响。这与体细胞突变理论存在相同的缺陷，需要组织场理论补充。4）用于支持厄运理论的数据也存在技术问题：许多干细胞分裂指标并非直接测量，而是通过比较每个组织的细胞总数和常驻干细胞的估计数量得出。这种方法没有考虑干细胞状态中可能影响癌症风险的年龄和非恶性疾病相关变化。

Theories of cancer origins——Theory 4: The ground state theory

基态理论：该理论侧重于细胞的功能状态（“基态”），而不是将其分类为干细胞、线性祖细胞或其他细胞类型 。这一理论包含了细胞可塑性的概念，其中发育、老化和损伤因素可改变细胞对恶性转化的敏感性，而与细胞分裂无关，即独立于细胞分裂的突变过程对体细胞诱变起着重要作用 。因此，基态理论建立在厄运理论和组织组织场理论的基础之上，同时强调外在因素和内在因素共同作用产生了驱动癌症的细胞状态。

利用体内世系追踪，首先记录了14 个主要器官中以 Prominin 1（PROM1即 CD133）标记的特定细胞群的干细胞能力：世系追踪是干细胞功能的金标准体内测试，其中细胞及其后代被基因标记，并用永久荧光标记终生追踪。对新生小鼠和成年小鼠的细胞进行系谱追踪，以了解干细胞功能如何随年龄变化。通过有条件激活致癌基因（Ctnnb1（编码 β-catenin）、Kras 或Notch1）和/或抑癌基因（Trp53、Pten 或Cdkn2a）失活，测量了这些相同的 PROM1+细胞在新生小鼠和成年小鼠中恶性转化的易感性。与厄运理论一致的是，无论基因诱导时的发育阶段如何，任何特定 PROM1+细胞的干细胞和/或祖细胞功能水平与其形成癌症的易感性直接相关。这有力地支持了干细胞突变决定器官癌症风险的观点。

然而，这种风险随年龄的变化而明显不同。平均而言，PROM1+新生儿细胞的抗转化能力是成年细胞的 7 倍。表明多器官物种已进化出抗癌机制，以保护组织在早期发育的极端有丝分裂和分化压力下免受转化，即未成熟干细胞对转化具有相对抵抗力，除人类胎儿血液、神经、肝脏和肠道干细胞的突变积累率远高于成人干细胞，但发生恶性转化的可能性却低得多。因此，癌症风险不仅是突变干细胞增殖的必然结果，也受干细胞中与年龄相关、与增殖无关的变量所决定。

重要的是，干细胞功能与癌症风险之间的相关性并不只随着发育而变化。携带致癌突变的静止成人干细胞很少发生转化，但在组织损伤被激活修复时，却很容易产生癌症 。因此，除发育因素外，细胞的外在环境损伤也可能影响癌症风险，将细胞的基线状态改变为修复、增殖状态。

外在因素特异性地聚集在干细胞上，诱导突变和/或组织损伤，从而引发增殖修复。干细胞对诱导突变的组织特异性易感性及其内在的或损伤诱导的增殖能力，创造了最终决定器官患癌风险的“完美风暴”。干细胞对免疫调节因子的高表达可能使早期转化细胞逃避免疫监视。

结论

癌症起源的主要理论：1）体细胞突变理论（理论1）认为，致癌基因和抑癌基因突变的积累使细胞恶性转化，从而导致无限制的增殖和癌症发生。2）组织场理论（理论2）认为，恶性肿瘤是由组织水平的间质和实质之间的慢性异常相互作用驱动的。基质可包括免疫细胞、细胞外基质（ECM）和成纤维细胞等。3）厄运理论（理论3）扩展了体细胞突变理论，提出自我更新的干细胞中的随机突变会产生恶性的、自我更新的子细胞，这些子细胞会将积累的恶性突变传递下去。4）基态理论（理论4）将体细胞突变、组织场理论和厄运理论的要素结合起来，强调外部和内部因素的融合形成驱动癌症的细胞状态。该理论侧重于细胞的功能状态（即其“基态”），而不是细胞的分类。它容纳了细胞可塑性的概念，即发育、衰老和损伤因素可以在不依赖细胞分裂的情况下改变细胞对转化的敏感性，从而在外来风险因素的作用下发生不同程度的转化。