Gastroenterology：华中科技大学赵刚团队发现慢性胰腺炎纤维化的调控新机制

活化的胰腺星状细胞(PSCs)在慢性胰腺炎(CP)的胰腺纤维化中起着至关重要的作用，而PSCs激活的确切机制尚未完全阐明。

2023年8月25日，华中科技大学赵刚团队在Gastroenterology（IF=29）在线发表题为“Pancreatic acinar cells-derived sphingosine-1-phosphate contributes to fibrosis of chronic pancreatitis via inducing autophagy and activation of pancreatic stellate cells”的研究论文，该研究表明胰腺腺泡细胞来源的鞘氨醇-1-磷酸通过诱导自噬和激活胰腺星状细胞参与慢性胰腺炎的纤维化。结果表明，CP小鼠胰腺组织iPACs和腺泡细胞中SPHK1/S1P显著升高。同时，在SPHK1^-/-小鼠和rAAV-SPHK1-KD小鼠中，CP的发病、纤维化和PSCs活化均被明显抑制。同时，iPACs明显激活PSCs，这是iPACs中SPHK1敲低所禁止的。

iPACs衍生的S1P特异性结合PSCs的S1PR2，从而调节AMPK/mTOR通路，诱导PSCs自噬和活化。HIF-1α和HIF-2α在缺氧条件下促进PACs的SPHK1转录，这是CP微环境的显著特征。同样，抑制剂PF-543和JTE-013抑制SPHK1和S1PR2活性明显阻碍了CP小鼠胰腺纤维的形成。综上，iPACs中活化的SPHK1/S1P通路通过调控S1PR2/AMPK/mTOR通路诱导自噬和PSCs活化，促进CP的纤维化发生，缺氧微环境可能参与了PACs与PSCs在CP发病中的相互作用。

慢性胰腺炎(CP)是一种以胰腺腺泡细胞破坏、进行性纤维化、外分泌和内分泌功能进行性丧失为特征的疾病。CP的主要临床表现为复发性胃脘痛和胰腺内分泌、外分泌不足。研究表明，人群中CP的发病率为每10万人9.62例，死亡率为万分之九。在持续胰腺损伤过程中，腺泡细胞可发生胰腺导管化生，并进一步发展为胰腺上皮内瘤变，继而发展为胰腺导管腺癌。胰腺纤维化是胰腺炎的一个独特的组织病理学特征，表现为正常胰腺组织结构的丧失，并被细胞外基质(ECM)中丰富的纤维组织所取代。同时，PSCs被认为是胰腺纤维化恶化的关键调节因子。

静止的PSCs在维持胰腺正常生理结构和外分泌功能方面发挥着重要作用，而激活的PSCs不仅能分泌大量ECM，而且具有较强的增殖和迁移能力。α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的产生是PSCs激活的标志，并伴随着大量胶原酶I和III的产生，它们共同构成了CP胰腺纤维化的病理过程。因此，探索PSCs的活化机制对胰腺炎胰腺纤维化的治疗研究具有极其重要的意义。

自噬是一种细胞内降解和依赖溶酶体的分解代谢途径。作为一种进化保守的适应性过程，自噬利用溶酶体介导的降解转化细胞蛋白或细胞器来维持细胞质的稳态。研究表明，自噬可以促进PSCs的激活和胰腺纤维化，这对CP的发育和进展至关重要。Endo等报道自噬参与了PSCs的活化和CP的形成。Ran等人证明辅酶Q10通过抑制PSCs自噬和CP的激活来改善胰腺纤维化。Xu等人通过抑制mtor诱导的自噬，揭示了TGF-β诱导PSCs活化和ECM形成的机制。Le等研究表明，RB1CC1介导的自噬是PSCs激活的关键事件，抑制RB1CC1可抑制PSCs的自噬并减轻胰腺纤维化。因此，这些结果表明，PSCs的自噬应该是CP纤维形成的枢纽调节剂，然而，在CP过程中PSCs自噬活性增加的机制仍不确定。

机理模式图（图源自Gastroenterology）

SPHK1是鞘脂代谢的关键限速酶和细胞内信号转导酶。SPHK1是一种脂质激酶，可使鞘氨醇(Sph)磷酸化为具有生物活性的S1P。S1P通过与G蛋白偶联受体S1PRs结合以自分泌或旁分泌的方式激活细胞内信号传导。SPHK1/S1P/S1PRs信号轴在多种纤维化疾病中发挥关键作用。此外，研究表明SPHK1/S1P通路与自噬有关。Liu等人发现SPHK1/S1P通过催化肝癌细胞中赖氨酸63连接的BECN1泛素化而引发自噬。同时，研究表明S1P通过抑制心肌梗死后mTOR活性，增强心肌细胞自噬，阻止左心室重构。

该研究分析了SPHK1在cerulein诱导的CP和胰管结扎诱导的CP小鼠模型中的表达。该研究用SPHK1^-/-小鼠或rAAV-SPHK1-KD进一步评估了SPHK1对CP胰腺炎纤维化的影响。为了探究SPHK1在CP中的作用，作者分离了原发性PAC和PSC。此外，还探索了缺氧条件下SPHK1的表达和调控机制，这表明PSCs介导的胰腺纤维化与SPHK1在PACs中的过表达之间存在反馈。此外，该研究还评估了SPHK1抑制剂和S1PR2抑制剂在CP小鼠模型中的作用。该研究强调了缺氧/SPHK1/S1P/S1PR2信号介导的CP损伤PACs和活化PSCs之间的串扰的重要性，并为治疗CP提供了新的治疗靶点。

原文链接：

https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(23)04912-0/fulltext