2型糖尿病阿司匹林抵抗机制研究进展

　　上海交通大学附属第六人民医院李永霞、侍冬成等研究发现，2型糖尿病（DM）患者阿司匹林抵抗（AR）发生率高于非DM患者，与糖基化终末产物（AGEs）及胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）升高有关。

　　为研究2型DM患者服用阿司匹林后AR与AGEs、HOMA-IR的相关性，研究人员入选了2型DM患者合并或未合并冠心病/高血压/脑梗塞后69例及非DM但患有冠心病/高血压/脑梗塞后患者23例，对所有患者测定血脂，血常规，空腹及餐后2小时血糖，糖化血红蛋白，糖化白蛋白，花生四烯酸（AA）及二磷酸腺苷（ADP）诱导的血小板聚集率、血清AGEs水平、空腹胰岛素，计算HOMA-IR并进行比较。

　　结果显示，DM组AR/ASR发生率为30.4%，非DM组为8.7%，有显著差异；DM组AGEs水平大于非DM组，且AA诱导的血小板聚集率与血清AGEs及HOMA-IR呈正相关，ADP诱导的血小板聚集率与与HOMA-IR正相关，但与AGEs水平不相关。

相关知识介绍:

病例：

李XX，女，70岁，主因“诊断2型糖尿病18年，心肌梗死后5年，活动后胸闷1月余”，于2008-6-12日至北京大学人民医院心脏中心就诊。
患者于18年前体检时发现空腹血糖升高，经OGTT实验于我院诊断为2型糖尿病，开始优泌林R三餐前（目前为15 IU, 14 IU, 15 IU）及优泌林N睡前(目前为17 IU)、拜唐平50mg TID治疗,间断监测血糖，控制尚可。16年前诊断“冠心病”，具体不详，未加用药物。12年前因左侧肢体不利于我院诊断“脑梗死、高血压病”，经改善循环治疗后左侧肢体活动及感觉基本恢复，后坚持服用复合维生素B，络活喜5mg QD。8年前因双眼视物模糊于我院诊断为“玻璃体出血”，治疗后好转，未长期用药。5年前出现急性下壁心肌梗死，于我院行冠脉内支架术后坚持服用欣康40mg BID，代文80mg QD，络活喜5mg QD，拜阿司匹林100mg QD,阿乐10mg QD至今。1月余来，患者出现活动后胸闷，故来诊。患者一姐姐63岁时因急性心肌梗死去世。

问题：
1、该患者出现冠心病及脑梗塞前的治疗有何不妥之处？
2、 该患者出现视网膜病变后是否可以应用阿司匹林治疗？
3、 糖尿病患者应如何服用阿司匹林？注意事项有哪些？
4、 何谓阿司匹林抵抗？该患者是否存在阿司匹林抵抗？糖尿病与阿司匹林抵抗有何关系？

1、 该患者出现冠心病及脑梗塞前后的治疗有何不妥之处？

—阿司匹林用于糖尿病患者心脑血管事件一级预防及二级预防的意义。

大血管并发症是糖尿病患者死亡的主要原因，糖尿病患者死于心血管疾病的危险较正常人群高2－4倍。West-East研究对既往无心肌梗死的单纯糖尿病患者及无糖尿病但已发生过心肌梗死的患者进行观察,随访7年后发现,两组患者心肌梗死死亡率相似。因此，美国国家胆固醇教育计划成人治疗组第三次报告(NCEP-ATPⅢ) 在2001年指出:糖尿病是冠心病的等危症。由于75%的糖尿病患者最终的死亡原因是血栓性疾病(冠心病和脑梗死等), 因此,血栓性疾病的防治是改善糖尿病患者预后的重要治疗措施之一。

糖尿病患者血栓性事件高发生率、高死亡率的原因在于动脉粥样硬化和血栓形成。动脉粥样硬化斑块破裂,血小板聚集,最终形成血栓,是导致血栓性事件的关键环节,因此抗血小板治疗在心血管疾病的防治中起着重要作用。体外研究显示,糖尿病患者的血小板对促血小板聚集剂反应性极高,其主要原因在于血栓素A2的产生明显增多。临床研究同时发现,2型糖尿病合并心血管疾病者体内血栓素A2有过度合成现象。

阿司匹林通过阻断环氧合酶(COX)进而抑制血小板合成血栓素A2,从而达到抑制血小板聚集、防止血栓形成的作用。迄今为止,已有多项研究证实,阿司匹林可有效预防糖尿病患者的心脑血管事件。1989年的内科医师健康研究(PHS)的研究对象为2万多名美国临床医生，糖尿病亚组分析显示,阿司匹林组首次致死性心梗发生率下降高达61%。1998年高血压最适研究(HOT)中,糖尿病亚组1501例患者接受平均3.8年的观察，结果显示，阿司匹林使糖尿病合并高血压患者心肌梗死风险下降36%,主要心血管事件风险下降15%,未发现中枢神经系统出血和严重出血事件显著增加。2005年女性健康研究(WHS)是针对美国女性医务工作者的研究,观察期长达10年，结果显示，阿司匹林使脑梗死风险下降24%,其中糖尿病亚组脑梗死风险下降高达58%,获益显著高于总体人群。目前，ASCEND、J-PAD和POPODAD等多项糖尿病患者应用阿司匹林的随机对照临床研究正在进行中。这些研究结果将有助于我们更全面的掌握糖尿病患者应用阿司匹林的益处。

2004年《中国糖尿病防治指南》在慢性并发症部分已经提出阿司匹林可应用于糖尿病心血管并发症的治疗及二级预防。而到了2008年新版的《中国2型糖尿病防治指南》，阿司匹林的应用已经被提前至一级预防。具体包括：心血管危险增高的无禁忌症的糖尿病患者应用阿司匹林75－162 mg/d作为一级预防措施,心血管危险包括年龄超过40岁或合并下列任何一项危险因素:心血管疾病家族史、高血压、吸烟、血脂异常或蛋白尿;30－40岁的糖尿病患者,尤其是伴有其他心血管危险因素的人群,也应考虑阿司匹林治疗。

2008年美国糖尿病学会(ADA)新版指南中的抗血小板治疗章节延续了2007版指南的推荐,其中也对一级预防的观点进行了更新。包括：阿司匹林用于1型糖尿病伴有一项危险因素患者心血管事件一级预防的推荐等级由C级提升至A级。

另外，基础研究表明，阿司匹林增加胰岛素抵抗大鼠胰岛素敏感性。这从另一个方面支持了糖尿病患者早期应用阿司匹林的观点。但是，这里需要注意的是，对年轻糖尿病患者应用阿司匹林的问题,一直存有争议。由于21岁以下人群使用阿司匹林与Reye综合征风险增加有一定相关性,因此我国及美国的相关指南均不推荐此类人群应用阿司匹林。而且目前尚缺乏30岁以下人群应用阿司匹林的研究资料。

本文病例中的患者为女性，诊断2型糖尿病时为52岁，有冠心病家族史，故应当在诊断糖尿病后即开始阿司匹林治疗，以进行心脑血管事件的一级预防。当其出现脑梗死后，同时又发现存在高血压病，其危险因素明显增多，但患者仍未加用阿司匹林，因此，又延误了其二级预防治疗。最终，导致心肌梗死的出现。

2、该患者出现视网膜病变后是否可以应用阿司匹林治疗？

——阿司匹林与糖尿病视网膜病变。

糖尿病视网膜病变分为6期，其中IV至VI期为增殖性视网膜病变。在重度病变是时，眼底出血可能会加重患者视网膜病变，甚至致盲。因此，对伴视网膜病变的糖尿病患者,许多医师担心抗血小板治疗可能导致眼部出血。

2008年美国糖尿病学会(ADA)新版指南中指出视网膜病变不是阿司匹林治疗禁忌证。该指南指出:阿司匹林治疗不会增加视网膜出血危险,因此视网膜病变不是阿司匹林治疗的禁忌证(A级推荐)。这一推荐是基于糖尿病视网膜病变早期治疗研究(ETDRS)的结果,该研究为一项多中心随机对照临床研究,共纳入3711例伴有轻至重度非增生性或早期增生性糖尿病视网膜病变的患者,治疗组服用阿司匹林325 mg,2次/天，随访时间超过5年。结果显示,与安慰剂组相比,阿司匹林组玻璃体/视网膜前出血率无显著差异(P=0.43)。

在我国，长期应用阿司匹林的剂量通常都低于300mg，因此，根据该研究结果，本文病例中的患者目前应用的阿司匹林剂量是较为安全的。但是，应当注意的是，ETDRS研究没有包含晚期增生性糖尿病视网膜病变的患者，对于这类患者，阿司匹林的应用是否安全尚没有相关临床研究及指南。因此，对于这类患者，如果应用阿司匹林应当定期复查眼底，如有异常及时停药或治疗。

3、糖尿病患者应如何服用阿司匹林？注意事项有哪些？

——阿司匹林的安全性。

阿司匹林的安全性也是临床医师关注的问题。1998年发表于JAMA的一篇文章对阿司匹林出血副作用进行荟萃分析,结果显示,就二级预防而言,使用阿司匹林的获益大约是风险的30－50倍。2006年关于阿司匹林导致消化道大出血的荟萃分析显示,与安慰剂相比,阿司匹林使每***每年增加1.2例消化道大出血,而颅内出血并无增加。崔丽英等对1986年至2003年在协和医院神经内科住院的一过性脑缺血发作(TIA)患者进行回顾性分析发现,小剂量阿司匹林不增加颅内出血风险。2004年Victor等荟萃分析了50项临床试验共338191例患者,评估各类抗血小板药物的出血风险。结果显示,小剂量阿司匹林相对安全性最佳,出血发生率低于大剂量阿司匹林(>325 mg/d)、氯吡格雷和糖蛋白受体抑制剂。

虽然证据显示阿司匹林具有良好的疗效和安全性,但即使是小剂量的阿司匹林也有引起出血的危险性的，而肠溶阿司匹林也并不能避免出血的发生，只有规范使用阿司匹林才能在临床工作中获得最好的效果。ATC荟萃分析显示,阿司匹林长期服用的最佳剂量是75－150 mg/d,较小剂量阿司匹林(<75 mg)的获益没有统计学差异,增加剂量也未增加阿司匹林的疗效。在剂型方面,肠溶阿司匹林能显著降低胃肠道不良反应,是长期使用的最佳选择。在服药时间方面,2007年一项针对美国注册护士长达24年的随访研究17显示,长期使用阿司匹林使心血管死亡、卒中或心肌梗死风险各降低38%,因此,如无禁忌证,阿司匹林应该长期应用。

新版《中国2型糖尿病防治指南》抗血小板治疗建议：对于严重和进展性心血管疾病患者,可联合应用阿司匹林和氯吡格雷。对阿司匹林过敏、有出血倾向、接受抗凝治疗、近期胃肠道出血以及不能应用阿司匹林的活动性肝病患者,可使用氯吡格雷等其他抗血小板药物作为替代治疗。

本文病例中的患者无明确的阿司匹林禁忌症，目前应用的阿司匹林剂量适中。该患者是心肌梗死后患者，如果此次发病与其冠心病进展有关，根据新版《中国2型糖尿病防治指南》，可以考虑联合应用阿司匹林和氯吡格雷。

4、何谓阿司匹林抵抗？该患者是否存在阿司匹林抵抗？糖尿病与阿司匹林抵抗有何关系？

——阿司匹林抵抗与糖尿病。

阿司匹林抵抗（aspirin resistance， AR）是指阿司匹林不能预防血栓形成事件的发生，或不能有效抑制血小板聚集和血栓素形成的一种现象。据统计，5%～60%的病人会产生阿司匹林抵抗，从而导致重大血管事件发生的危险性相应增高。

2006年王春波等人利用花生四烯酸(AA)、二磷酸腺苷(ADP)作诱导剂检测血小板聚集率的方法，观察阿司匹林抵抗现象。服用小剂量阿司匹林（100 mg/日,连服14 d后）的328例患者中阿司匹林抵抗发生率为4.9％，并发现，发生阿司匹林抵抗与阿司匹林半抵抗可能与糖尿病、高血压等因素有关。2007年李慧娟等采用同样的方法观察了52例2型糖尿病患者服用阿司匹林100 mg/d×7 d后的阿司匹林抵抗现象，结果表明，在服用该常规剂量阿司匹林的2型糖尿病患者中阿司匹林抵抗的发生率为5.8?,合并脂代谢异常的糖尿病患者易发生阿司匹林抵抗或阿司匹林半抵抗。这说明，糖尿病患者阿司匹林抵抗的发生率可能更高。新近的一项研究支持了这一观点。来自Maryland 的Sinai医院血栓研究中心的学者研究了120例稳定型冠心病患者（其中30例为糖尿病患者），他们接受剂量逐渐增加的阿司匹林治疗：81mg, 162mg, 或325mg/日，每种剂量治疗4周，共12周。应用直接和间接法测量COX-1的抑制从而检测阿司匹林的治疗反应。结果提示，在给予81mg阿司匹林治疗期间，阿司匹林抵抗的发生率很低（不到5%）。然而，在相同剂量时，发现糖尿病患者阿司匹林抵抗发生率明显增高。尽管在81mg 时有糖尿病和非糖尿病患者的阿司匹林抵抗发生率有显著的差别，但当增加阿司匹林剂量时，阿司匹林抵抗在糖尿病患者中有所降低。该研究提示，糖尿病患者可能会从大剂量的阿司匹林中获益更多。然而，目前还没有前瞻性的研究比较在糖尿病和非糖尿病患者中阿司匹林剂量对血小板抑制作用的不同。

本文病例中的患者在应用阿司匹林等药物的冠心病联合二级预防治疗后，近来再次出现胸闷情况，如果确为冠心病进展，则不除外存在阿司匹林抵抗的情况，可以考虑进行前文所述的血小板聚集率的相关检查助诊。

至今，对于阿司匹林抵抗的发生机制仍不清。有专家提出，它可能与药代动力学（如生物利用度）、血小板转化、阿司匹林对血栓素的生物合成不敏感、与非甾体类抗炎药物相互作用、合并症的存在（如高脂血症、糖尿病）、阿司匹林剂量过低、血小板活化的替代途径、基因多态性等有关。有研究表明，糖尿病患者血液循环中的5-羟色胺水平增高，可以诱导血小板形状的改变（platelet shape change， PSC），而PSC是血小板激活的早期表现，发生于血小板聚集之前，这可能是导致糖尿病患者阿司匹林抵抗的原因之一。

正是由于对于阿司匹林抵抗的机制仍旧不清，所以，如何避免或改善阿司匹林抵抗、提高心脑血管疾病一级预防、二级预防效果成为一项难题。对于已经服用阿司匹林预防心脑血管疾病的人群，我们应当注意，不可过分依赖阿司匹林的抗血小板作用，在服药的同时，应定期检测血小板功能，密切观察临床症状，警惕阿司匹林抵抗的存在。目前认为，增加阿司匹林剂量、联合应用其他种类抗血小板药物或更换为其他种类抗血小板药物可能有效。然而，由于缺乏大规模前瞻性研究，仍无法确定何种方法更有效，以及哪种剂量的阿司匹林或如何调整阿司匹林剂量对于产生阿司匹林抵抗的患者更有效、更安全。