Structure：对付人体脂肪问题的新药物

英国谢菲尔德大学医学研究人员已经确定了人类肥胖受体重要组成部分的结构，该受体调节体内脂肪的关键因素，新的研究成果可以帮助提供治疗肥胖和厌食症并发症的新的手段。

这种研究的重大进展发表在Structure杂志上，将大大提高药物的生成，既能阻止又能刺激瘦素肥胖激素受体。这可能改变患肥胖和营养不良的人的生活。

瘦素（Leptin，LP）是由脂肪组织分泌的一种肽类激素，进入血液循环后会参与糖、脂肪及能量代谢的调节，促使机体减少摄食，增加能量释放，抑制脂肪细胞的合成，进而使体重减轻。

阻断受体，因此瘦素的过激行为可以防止肥胖的并发症，刺激受体可以提高生育能力和免疫反应。

英国谢菲尔德大学内分泌科教授Richard Ross说：这项开创性的研究为我们提供了产生新药物的可能，可以治疗有关疾病如多发性硬化症、糖尿病和心血管疾病的肥胖。

控制食欲是一个根本性的基本生理驱动器，而这又连接生理等诸多方面，特别是生育和免疫反应。

谢菲尔德的大学分子生物学和生物技术部Pete Artymiuk教授说：人类肥胖受体结合的激素瘦素和他们一起在调节食欲、生育和免疫中发挥了关键作用。

利用X射线晶体学，我们已经解决了瘦素绑定到一个潜在的治疗性抗体块瘦素上的问题。

因为我们现在知道受体的确切原子结构，我们就可以开始设计改变其活性的药物分子。这可能岁从肥胖到自身免疫性疾病包括多发性硬化症的各种疾病治疗有用。

doi:10.1016/j.str.2012.01.019
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Structure of the Human Obesity Receptor Leptin-Binding Domain Reveals the Mechanism of Leptin Antagonism by a Monoclonal Antibody

Byron Carpenter, Glyn R. Hemsworth, Zida Wu, Mabrouka Maamra, Christian J. Strasburger, Richard J. Ross, Peter J. Artymiuk.

Leptin regulates energy homeostasis, fertility, and the immune system, making it an important drug target. However, due to a complete lack of structural data for the obesity receptor (ObR), leptin's mechanism of receptor activation remains poorly understood. We have crystallized the Fab fragment of a leptin-blocking monoclonal antibody (9F8), both in its uncomplexed state and bound to the leptin-binding domain (LBD) of human ObR. We describe the structure of the LBD-9F8 Fab complex and the conformational changes in 9F8 associated with LBD binding. A molecular model of the putative leptin-LBD complex reveals that 9F8 Fab blocks leptin binding through only a small (10%) overlap in their binding sites, and that leptin binding is likely to involve an induced fit mechanism. This crystal structure of the leptin-binding domain of the obesity receptor will facilitate the design of therapeutics to modulate leptin signaling.