病例分享 | 星型细胞瘤病例分享

病例1

01 病史：

男，23岁，一月前双眼一过性黑朦，持续几秒钟后缓解；一周前出现头晕，伴头痛。

02 影像：

松果体区占位性病变，大小约：4.3cm×3.4cm×2.9cm，T1W1呈等信号，信号不均匀，肿瘤边界清楚，增强扫描病灶呈不均匀强化。

03 手术所见：

肿瘤位于松果体区，色灰白，质韧，血供丰富。

病理检查

01 肉眼观：

灰白灰红碎组织一堆，体积：3.0cm×1.0cm×0.6cm，切面灰白质软、局部呈胶冻样。

02 镜下特征：

肿瘤境界相对清晰，瘤细胞致密区和疏松区交替出现，呈现出双向外观。致密区瘤细胞形态温和，胞质核呈圆形至长梭形，胞质丰富呈细丝状，间质可见圆形、粉染透亮的嗜酸性颗粒小体以及Rosenthal纤维。疏松区细胞淡染，部分肿瘤细胞核周出现空晕，呈现出“煎蛋样外观”，类似于少突胶质细胞。部分区域出现大量玻璃样变性的小血管及呈线样或串样排列的微血管增生。

图1：肿瘤细胞密度低，由相对致密区域与疏松且呈黏液样改变的区域交替存在，呈现出双向外观

图2：肿瘤组织内可见大量玻璃样变性的小血管。

图3：可见血管内皮细胞增生，呈线样或串样排列，形成“血管墙”。

图4：瘤细胞核呈长梭形，胞质丰富呈细丝状，间质可见圆形、粉染透亮的嗜酸性颗粒小体以及紫红色绳索样的物质，称之为Rosenthal纤维。

图5：部分肿瘤细胞核周出现空晕，呈现出“煎蛋样外观”，类似于少突胶质细胞，局部可见嗜酸性透明小体（右侧）。

图6：肿瘤细胞GFAP免疫组化染色表现为弥漫一致强阳性。

图7：肿瘤细胞OLIG2免疫组化染色表现弥漫核阳性。

03 免疫组化结果：

阳性：GFAP、S100、Olig-2、ATRX（+，野生型表达模式）、Syn灶弱+、p53野生型表达模式、Ki-67（+，约3%）

阴性：IDH

04 分子病理检测结果：

检测到BRAF基因断裂（阳性细胞比例为47%）

05 诊断：

整合诊断：（松果体区）毛细胞星形细胞瘤

组织病理学分类：毛细胞星形细胞瘤

CNS WHO分级：1级

分子信息：检测到BRAF基因融合阳性

病例2

01 病史：

女，6岁，1年前视力下降、视物模糊，现双眼眼球不自主震颤、逐渐加重

02 影像：

鞍上区见一实性为主的稍长T1信号影，明显均匀强化，局部囊性变，大小约：3.2cmx2.3cmx2.0cm，视交叉及垂体柄显示不清。

03 手术所见：

于鞍区探查，可见肿物附着于左侧视神经根部及视交叉，质地较软，有包膜，大小约2cm×3cm。

病理检查

01 肉眼观：

灰红碎组织一堆，体积：2cm×1cm×0.2cm，质软。

02 镜下特征：

低倍镜下，肿瘤与周围组织境界相对较清，细胞密度低至中等密度，局灶出血，背景中有大量淡染的黏液样区域，瘤细胞呈圆形至梭形、排列疏松，瘤细胞形态比较单一，细胞中等大小，胞质丰富细丝状，显示出双极性特征；未见嗜酸性颗粒小体及Rosenthal 纤维，未见坏死及病理性核分裂象，肿瘤细胞围绕血管呈放射状排列，有大量菊形团结构。

图1：肿瘤细胞低至中等细胞密度，背景中有大量黏液样区域,，局灶出血。

图2：肿瘤组织具有黏液样基质，富于血管，瘤细胞形态单一、中等大小，瘤细胞围绕血管周围呈放射状排列，类似于假菊形团结构。

图3：瘤细胞核呈长梭形，胞质丰富呈细丝状，显示出双极性结构特征。

图4：肿瘤细胞GFAP免疫组化染色表现为弥漫一致强阳性

图5：肿瘤细胞OLIG2免疫组化染色表现弥漫核阳性

03 免疫组化结果：

阳性：GFAP、Olig-2、S100、VIM、Syn弱+、MBP局部+、ATRX（+，野生型表达模式）、MGMT（+，约10%）、Ki-67（+，约4%）、NF局部+

阴性：CD34、EMA、TTF-1

04 分子病理检测结果：

未检测到IDH1及IDH2基因突变

05 诊断：

整合诊断：（鞍上区）毛黏液型星形细胞瘤

CNS WHO分级：未定级

分子信息：未检测到IDH1及IDH2基因突变

病例3

01 病史：

女，29岁，近10余天患者出现间断性头痛、头晕，伴恶心

02 影像：

右侧顶叶见不均匀信号影，大小约3.1cm×2.5cm×2.7cm，边界较清，且具有占位效应：周围有水肿，增强扫描边缘呈花环样强化，中线结构偏移

03 手术所见：

肿瘤质地韧，鱼肉状，有胞膜，边界清，无囊性变，血供丰富。

病理检查

01 肉眼观：

灰白灰红不整组织：体积：3cm×3cm×0.4cm，切面灰白、质软。

02 镜下特征：

低倍镜下，瘤细胞密度高，实性生长，间质有丰富、纤细的血管网。部分区域肿瘤细胞围绕血管放射状排列，形成菊形团结构；部分区域黏液样变性，局部微血管增生形成血管墙结构；部分血管有退行性改变，玻璃样变。高倍镜下，肿瘤细胞核圆形至卵圆形，瘤细胞染色质不均匀，核膜不光滑，细胞伴有异型性，可见小核仁，病理性核分裂象约5个/10HPF，可见肿瘤性坏死。

图1：瘤细胞密度高，实性生长模式，间质富于血管，可见微血管增生，“血管墙”形成。

图2：部分区域瘤细胞围绕血管中心生长，形成假菊形团结构。

图3：部分区域可见片状肿瘤性坏死。

图4：瘤细胞呈圆形至梭形，胞质丰富、有丝状胞突，部分瘤细胞体积增大、可见核仁、瘤细胞染色质不均匀，核膜不光滑，伴有异型性，可见较多核分裂象，约5个/10HPF）。

图5：肿瘤细胞GFAP免疫组化染色表现为弥漫一致强阳性

图6：肿瘤细胞GFAP免疫组化染色表现为弥漫一致强阳性

图7：肿瘤细胞EMA阴性

03 免疫组化结果：

阳性：GFAP、Olig-2、Syn、S100、ATRX、p53野生型表达模式、

阴性：EMA、BRAF(V600E)、CD34、EGFR、NF、L1CAM、Cyclin D1、YAP1、IDH-1、Ki-67(+，局部约15%)

04 分子病理检测结果：

整合诊断：（右顶叶）高级别星形细胞瘤，NOS
组织病理学分类：伴有间变特征的毛细胞性星形细胞瘤
CNS WHO分级：倾向 3级
分子信息：

未检测到IDH1、IDH2、BRAF基因突变
未检测到TERT启动子区突变
未检测到BRAF-KIAA1549基因融合
未检测到1p及19q的共缺失

检测到MGMT基因启动子甲基化水平2%（阴性）

注：建议进一步做基因组DNA甲基化聚类分析检测以除外伴有毛样特征的高级别星形细胞瘤（High-grade astrocytoma with piloid features，HGAP）

讨论

定义：

毛细胞星形细胞瘤（Pilocytic astrocytoma，PA）是一种具有不同比例的双极毛样细胞、致密/疏松或黏液样区域以及 Rosenthal纤维和嗜酸性颗粒小体的局限性星形细胞胶质瘤。其与 MAPK 通路基因改变相关（最常见的是 KIAA1549::BRAF 基因融合）（CNS WHO 1 级）

ICD-O编码 9421/1

亚型：

毛黏液型星形细胞瘤（Pilomyxoid astrocytoma）；

具有间变特征的毛细胞型星型细胞瘤（pilocytic astrocytoma with histological features of anaplasia）

好发部位：

整个神经轴，小脑最常见（尤其是儿童）、 其他好发部位是视神经、中线部位（脑干、视交叉/下丘脑、基底神经节）和脊髓。   

临床特征

通常由占位或脑室梗阻引起相应的症状和体征，包括巨头畸形、头痛、内分泌疾病和颅内压升高等

神经影像：

约2/3表现为边界清楚的囊实性病变，MRI 可伴有增强的附壁结节。

流行病学：

PA占所有原发性脑肿瘤的5%。好发于儿童和青少年，平均年发病率0.91/10万人。PA占所有儿童原发脑肿瘤的17.6%，发病率在幼儿中最高，随着年龄的增长而降低，老年人少见。

大体观：

大多数质软、颜色灰白且相对疏松。瘤内或瘤旁可有囊肿形成，附壁结节常见。慢性病灶可有钙化。

组织学特征：

PA肿瘤细胞低至中等细胞密度，细胞形态范围广泛，包括不同比例的毛样细胞和少突胶质细胞样细胞，细胞核圆形至细长形。可见多核细胞，多核细胞常可见马蹄形核簇（类似于盘子上的硬币外观）。常见Rosenthal纤维和嗜酸性颗粒小体及伴有微囊的粘液样背景；退行性变常见，包括钙化、玻璃样变的血管和出血。

PA多种组织学模式：

(1)双相模式，其中富含双极细胞和Rosenthal纤维的致密区域与富含少突胶质细胞样细胞的疏松和微囊区域交替（小脑肿瘤中很常见）

(2)致密模式，主要是致密的毛样细胞，具有丰富的Rosenthal纤维（常见于成人）

(3)疏松模式，富含少突胶质细胞样细胞，类似少突胶质细胞瘤（可能与FGFR1改变有关）

注：图片摘自第5版中枢神经系统WHO。（从左往后，从上往下依次为图1-图9）

1. 毛细胞星形细胞瘤具有典型的双向外观，含Rosenthal纤维的致密区域与疏松的黏液样区域交替。

2. Rosenthal纤维和嗜酸性颗粒小体。

3. 玻璃样变性的小血管及Rosenthal纤维

4. 肿瘤伴有少突胶质细胞样细胞

5. 毛黏液型星形细胞瘤中多核细胞常可见马蹄形核簇（盘子上的硬币外观）

6. 肿瘤细胞呈血管中心性生长，间质富含黏液

7. 假菊形团结构

8. 具有间变特征的肿瘤区域，瘤细胞密度增加，可见栅栏状坏死

9. 具有间变特征的肿瘤区域，病理性核分裂象增加

免疫表型：

免疫组织化学染色显示GFAP、S100和OLIG2呈弥漫强阳性。 许多病例表达Syn，但NFP、NeuN和CgA阴性。CD34通常为阴性，IDH1（p.R132H）及H3p.K28(K27M)阴性。大多数病例SOX10和p16显示强烈且弥漫性着色， Ki-67指数通常较低，只出现局灶升高。

遗传学：

PA分子改变主要是MAPK通路相关，最常见的是BRAF-KIAA1549的融合，其他涉及的基因还包括NF1的胚系突变（最常见于神经纤维瘤病I型）、BRAF突变、K-RAS突变、FGFR1的突变和融合等，还有NTRK和RAF1融合的报道。研究发现不同部位的PA分子特征和甲基化表型均有所不同，如BRAF-KIAA1549最常见于小脑半球，BRAFV600E突变则最常见于幕上，FGFR1的改变可见于多种解剖部位

预后：

PA完全切除后很少复发，总体预后良好。大多数患者存在MAPK通路相关基因改变，可能对靶向MEK抑制剂有效。毛细胞黏液样星形细胞瘤可出现侵袭性。组织学伴有间变特征的毛细胞星形细胞瘤预后有待进一步研究。

毛黏液型星形细胞瘤与经典的毛细胞星形细胞瘤不同之处：

1.好发于婴幼儿；

2.最常位于下丘脑/视交叉区域，复发率更高，预后更差，并有向脑脊髓播散倾向；

3.具有单形性毛细胞样细胞、弥漫性黏液样背景；

4.具有突出的假菊形团结构，通常缺乏Rosenthal纤维和嗜酸性颗粒小体；

5.与经典毛细胞星形细胞瘤具有相似的MAPK 通路基因改变。

典型的毛细胞星形细胞瘤诊断标准：

基本条件：具有毛细胞星形细胞瘤经典的形态学特征，如：稀疏或致密的双相生长模式，毛细胞样细胞学特征、低增殖活性、伴/不伴Rosenthal 纤维和/或嗜酸性颗粒小体；

次要条件：低级别星形胶质瘤仅出现MAPK改变，如：KIAA1549::BRAF 基因融合

毛黏液型星形细胞瘤诊断标准

基本条件：肿瘤细胞呈单形性、排列疏松、黏液样背景具有毛细胞样细胞学特征和明显以血管为中心的排列模式，经常无Rosenthal 纤维和嗜酸性颗粒小体

次要条件：星形细胞瘤具有毛细胞黏液样特征，并且仅出现MAPK改变，如：KIAA1549::BRAF基因融合

鉴别诊断：

1.弥漫性中线胶质瘤，H3K27 变异型：弥漫性浸润脑实质，通常缺乏血管及神经侵犯。大多数细胞是小而单形的，但也可以是多形的，显示为星形细胞、毛细胞、少突胶质细胞、巨细胞、未分化或上皮样细胞形态。通常无Rosenthal 纤维和嗜酸性颗粒小体，免疫组化H3K27M强表达及H3K27me3的表达缺失。

2.节细胞胶质瘤：由发育异常的神经元细胞和肿瘤性胶质细胞两种成分混合构成，这两种成分可以混合存在，也可以相互分开。神经元细胞由畸形的神经节细胞组成，可表现出异常聚集、组织缺乏细胞结构、核大、尼氏小体的膜周聚集或出现双核（见于<50%的病例）。神经胶质成分可能类似于纤维性星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤或毛细胞星形细胞瘤。嗜酸性颗粒小体比Rosenthal纤维更常见。

3.胚胎发育不良性神经上皮肿瘤：以少突胶质样细胞为主，可见黏液样基质；有微囊形成，微囊内常有一个形态不典型的神经元细胞（“一蛙一池”），FGFR1改变常见，BRAF V600E少见。

4.多形性黄色星形细胞瘤：肿瘤由梭形、上皮样、多形性和多核星形胶质细胞组成，有时充满脂滴（黄色瘤细胞）。常见核内假包涵体、突出的核仁和淋巴细胞浸润，常伴大量嗜酸性颗粒小体和网状蛋白沉积。GFAP常局灶阳性，S100弥漫性阳性，CD34可表达。

5.室管膜瘤（尤其是伸长细胞型）：瘤细胞围绕在血管周围呈放射状排列，形成假菊形团结构，肿瘤细胞拉长，呈梭形，细胞边界不清，虽然均可表达GFAP，但室管膜瘤EMA阴性。

6.弥漫性软脑膜胶质神经元肿瘤：是由相对单一的少突胶质细胞样肿瘤细胞组成的低细胞至中细胞肿瘤，具有均匀、中等大小的圆形核和不明显的核仁，可见核周空晕。肿瘤细胞在软脑膜内弥漫性或小巢状生长，常见有促纤维组织增生和粘液样改变。在促纤维增生区可观察到席纹状图案。

7.胶质母细胞瘤：弥漫性浸润生长模式，由星形细胞组成。通常分化差的肿瘤细胞显示出明显的核异型性和多形性。在大多数情况下，有丝分裂活动活跃，微血管增生和坏死，伴有或不伴有坏死周围栅栏状结构，是特征性诊断特征。

8.伴菊形团形成的胶质神经元肿瘤：由神经元和神经胶质细胞两种成分构成。肿瘤性神经元成分在疏松基质中围绕血管形成菊形团或假菊形团。胶质成分最常为毛细胞型星形细胞瘤，其内含Rosenthal 纤维、微囊变、颗粒小体、肾小球样血管及微钙化灶。肿瘤细胞核呈球形，染色质呈细颗粒状，核仁不明显，胞质稀少。

致谢：

以上病例经空军军医大学西京医院病理科徐玉乔教授会诊。

本病例属学术交流，欢迎批评指正。

参考文献

1.WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System.5th Edition

2.Chen, J, Dahiya, SM. Update on Circumscribed Gliomas and Glioneuronal Tumors. Surg Pathol Clin. 2020; 13 (2): 249-266.

3.Moritsubo, M, Furuta, T, Negoto, T, et al. A case of a pilocytic astrocytoma with histological features of anaplasia and unprecedent genetic alterations. NEUROPATHOLOGY. 2023

4.Selvarajah, D, Lam, A, Fadia, M, et al. Adult pilomyxoid astrocytoma presenting in the temporal lobe. Heliyon. 2023; 9 (1): e12909.

5.AlShail, E, Alahmari, AN, Dababo, AAM, et al. A molecular study of pediatric pilomyxoid and pilocytic astrocytomas: Genome-wide copy number screening, retrospective analysis of clinicopathological features and long-term clinical outcome. Front Oncol. 2023; 13 1034292.

6.Cimino, PJ, Ketchum, C, Turakulov, R, et al. Expanded analysis of high-grade astrocytoma with piloid features identifies an epigenetically and clinically distinct subtype associated with neurofibromatosis type 1. ACTA NEUROPATHOL. 2022; 145 (1): 71-82.