Gut：胃食管反流病相关研究进展

随着肥胖造成的问题呈指数性的增长，世界范围内胃肠反流性疾病及其并发症的发病率也明显增加。其中人们特别关注的是中心性肥胖和包括食管腺癌在内的胃肠反流性疾病相关并发症之间的关系。

因对胃肠反流性疾病的流行病学和病理生理学了解的深入，早期认为胃食管反流是因为一个主要机制引起的发病率增加，但目前人们越来越接受胃肠反流病是一个多因素疾病。其诱发因素例如肥胖、年龄、遗传因素、妊娠以及创伤等同样可能在胃食管连接处受损导致病理性反流中发挥作用，并引发相应症状。

一些持续存在的因素如肥胖、神经肌肉功能不全以及食管纤维化导致疾病恶化进展，并最终共同导致明显的食管裂孔疝形成。

而食管裂孔疝目前被认为能够影响大多数可以引起胃食管反流的机制，包括括约肌压力降低、一过性食管括约肌松弛、食管排空能力以及酸袋的位置等，成为导致胃食管反流发生的主要参与者，这就解释了为何食管裂孔疝与疾病的严重程度以及粘膜的损伤相关。

随着质子泵抑制剂的应用，胃肠反流疾病在治疗管理上也发生了显著的变化，目前治疗的主要挑战由促进粘膜愈合演变为减少质子泵抑制剂抵抗的症状。

于此同时人们也逐步认识到反流的症状同样存在弱酸性反流和无酸性反流，所以寻找新的复合物或是微创治疗方法以减少各种类型的反流成为必要。

总之，与过去相比较，我们对胃肠反流疾病的认识存在在巨大的演变，毋庸置疑，这将影响未来应该采用何种方法治疗胃肠反流性疾病。

在过去的40年里，反流性疾病逐渐从一个大家都不甚了解的疾病发展为消化病学主要的临床问题。但反流性疾病困扰越来越多人的机制了解还甚少，实际上我们对于胃食管反流病的发病机理、临床表现以及流行病学的了解也在不断更新。

最初，反流被认为是食管炎和食管裂孔疝的同义词，后来认为其实一种动力异常，是食管括约肌或食管蠕动异常所致，再来有人提出，反流是一种酸相关的消化性功能障碍。目前认为反流是一系列异质性疾病的集合，包括所有上述涉及的内容。

每一个时期胃食管反流病概念上的进展都会带来诊断和治疗方法的飞跃。吞钡造影首先发现了食管裂孔疝的存在并第一次可视性发现了反流。测压法及后续改进的检测方法可以对之前难以评估的食管下段括约肌功能进行检测。内镜检查可以对糜烂性食管炎进行分级。实时食管pH值监测可以对非糜烂性反流性疾病。

然而，随着我们对胃食管反流病理解的加深一个关键的进展是在临床上广泛的使用质子泵抑制剂。但人们显然过高估计了质子泵抑制剂的应用，现在正是一个新的对胃食管反流疾病的定义、流行病学、病理过程以及治疗进行反思的好时机。

一、胃食管反流病定义

蒙特利尔会议将胃食管反流病(GORD)的概念定义为：“当胃内容物反流引起一系列症状和/或并发症的状态。”这是首次从何种因素引起胃食管反流病对其进行定义。

蒙特利尔定义的创新之处在于开始探索糜烂性和非糜烂性疾病之间、食管和食管外表现之间的相关性。定义中并未对症状的严重程度进行衡量，即只要是存在胃内容物的反流，即便不存在例如烧心等反流症状，也将其归为胃食管反流病。

而难治性胃食管反流病的定义也由“持续存在的粘膜病变”变更为“潜在的胃食管反流症状并未因使用质子泵抑制剂治疗而改善”。

二、胃食管反流病的流行病学

全球胃食管反流病的发病率在增加。而食管腺癌的发病率和死亡率也有所增加。胃食管反流病引起的相关并发症、反流症状、巴瑞特食管、食管腺癌因性别、地理位置、种族而有所不同(图1)

        图1. 胃食管反流病及相关并发生流行病学特征示意图。

肥胖的发生率上升和幽门螺杆菌感染率下降与早发作胃食管反流病增加有关。这直接导致了大规模人群长期存在慢性胃食管反流，继而引起巴瑞特食管和食管腺癌发生率增加。腹型肥胖同样是巴瑞特食管和食管腺癌发生率增加的独立危险因素。

中央型肥胖会导致腹压增加，促进胃食管反流及食管裂孔疝的形成。而且肥胖诱发巴瑞特食管和食管腺癌还有除外引起胃食管反流的其他机制，如诱发炎症反应，释放各种代谢产物、细胞因子、趋化因子等，导致不典型增生的发生。

儿童胃食管反流病的发病率也有所增加，直接导致慢性胃食管反流病发生率增加。胃食管反流症状持续时间长，导致巴瑞特食管、食管腺癌发病率上升。在美国，婴幼儿出现胃食管反流病的发生率在2000年至2005年期间上升了3倍，而其中无症状的患者中40%-50%在诊断10年后，开始需要进行药物治疗。

虽然在存在或治疗幽门螺杆菌和胃食管反流病症状之间无一致的相关性，但一项综合数据显示，幽门螺杆菌可能是糜烂性食管炎、巴瑞特食管和食管腺癌的预防性因素。一项meta分析结果显示幽门螺杆菌特别是cag-A型菌株是巴瑞特食管的保护性因素。

这可能是因为幽门螺杆菌造成的胃炎或胃上皮细胞萎缩，导致产酸减少，食管暴露于低pH的环境中风险降低，进而使得巴瑞特食管及食管腺癌发生风险降低。

幽门螺杆菌感染同时也可以部分解释胃食管反流病的流行病学特征,在低巴瑞特食管和食管腺癌发生率的地区幽门螺杆菌的感染很常见，但是目前并没有证据证实幽门螺杆菌或其相关胃炎的发病在男性和女性中存在差异。

三、胃食管反流病发病机制的相关理论学说

最初人们对胃食管反流病的理解是等同于食管裂孔疝，继而发现食管下段括约肌功能的影响，再来提出一过性食管下段括约肌松弛学说，现在人们逐渐认识到胃食管反流并实际是所有上述因素均可参与且存在相互作用的多因素疾病。

近年来关于胃食管反流病的发病机理认识的重大发展主要有以下几个方面(图2)：

(1)认识到胃食管交界处是食管下括约肌复合体的重要组成部分，而膈脚是防止张力诱导反流发生的主要结构。

(2)一过性食管下括约肌松弛而非食管下括约肌松弛是导致胃食管反流发生的主要机制。

(3)食管内酸清除时间延长而非频繁的胃酸反流事件是引起食管炎症及相关后遗症的主因。

(4)食管胃交界处依从性下降导致每次反流发生进入食管的胃内容量增加、限制气体反流能力下降以及出现症状性胃食管反流病几率上升。

(5)再次发现餐后酸分泌高峰分泌的胃酸在近端胃与食糜混合很少。

(6)认识到食管肌层固有层中的纵行肌肉对于控制食管下括约肌的开放以及诱发反流症状至关重要。

(7)证实食管裂孔疝可以影响或者加重上述所涉及的所有因素。

        图2. 胃食管反流病发病机制模式图

四、有症状胃食管反流病的处理方案

最初，人们是将胃食管反流病与食管炎等同起来的，这时的治疗目标即是促进损伤的食管粘膜愈合。随着对胃食管反流病了解的深入，持续的反流症状或当无食管炎存在时的反流症状如何进行治疗越来越引起人们的重视。

质子泵抑制剂可以有效减少食管炎进展以及出现烧心、反刍、胸痛、咳嗽、喉炎和哮喘的情况。但是现在发展既能有效抑制反流又可同时治疗影响疾病发生的相关因素的替代性治疗方案十分必要，因为无酸性或弱酸性的反流同样可以引起反流症状，而这类患者可能对质子泵抑制剂方案反应较差。

(一) 生活习惯的改善及控制体重

因肥胖特别是腹部肥胖是胃食管反流病的重要发病机制，所以进行合理的饮食/避免进食会引起或加重反流的食物对于降低胃食管反流的发生有效。研究表明，即使在BMI正常的女性人群中，当BMI降低3.5kg/m2时，胃食管反流病发生的风险降低40%。

但若要通过减肥手术达到控制体重的目的，则需要注意不同的手术术式对胃食管反流存在不同的影响。胃束带手术、胃袖切除术均可导致胃食管反流及食管炎的发病率上升，只有R-en-Y型胃旁路手术具有减少反流发生控制反流症状的作用。

(二)降低胃内酸度

虽然在胃食管反流病患者中胃酸的分泌量与无症状的对照组比较无显著差异，但对于有症状的胃食管反流病最广泛应用的治疗方案仍是减少胃酸的分泌。一般的抗酸药物可用于治疗有轻微症状的胃食管反流病，其特点是起效快，但效力持续时间短。

H2受体拮抗剂可用于随需应变的症状发作治疗。

质子泵抑制剂是一线的控制中到重度胃食管反流患者的治疗方法。现在市面上常见的不同质子泵抑制剂药物的疗效基本一致。但是若使用一种常规剂量的质子泵抑制剂治疗效果不佳时，改用另一种可能有效。或者加大用药剂量也可使患者获益。

(三)对制酸治疗无应答的反流症状

制酸治疗减少胃酸分泌对于潜在胃食管反流症状的效果并不稳定。可能因为胃酸分泌过多并不是胃食管反流病的主要发病机制，而且很大一部分反流症状并不是由酸反流引起的。所以这部分患者很可能是质子泵抑制剂治疗无效的患者。

对于质子泵抑制剂治疗无效的患者，有必要进行食管动态pH值监测，只有当动态pH值始终在正常范围内，停用质子泵抑制剂才是合理的，而只有管腔内pH电阻监测仪测定pH值才是准确的。

根据监测的pH值，可以将对质子泵抑制剂治疗反应差的患者分为4类(图3)。每个类型都有独特的治疗注意事项。其中第4类是最好处理的。该类患者为生理性反流，可以排除胃食管反流病的诊断，对于该类患者任何抗反流治疗效果都不佳，应该寻找新的替代治疗方法。

较为复杂的是3型，该类型患者反流量大，但在反流发生和症状出现之间无明显时间关联性。学术上讲，这类患者患有胃食管反流病。具有肺部和耳鼻喉症状的患者是此类的典型代表，其治疗尤其棘手，因缺乏任何抗反流治疗方案对此有效的高质量证据。

2型患者治疗也十分具有挑战性。此型患者具有胃食管反流病存在的生理依据，但因存在食管高敏感性，情况相对复杂，可能会降低传统抗反流治疗方案的效果。同样，缺乏任何抗反流治疗方案对此类型治疗有效的高质量证据。坊间数据提出使用感知调节器可能有效。

1型患者有反流存在的生理证据，并有大量反流存在的临床表现，反流和症状之间存在明显的相关性。此类型患者可以从替代性疗法，如更换药物、加大质子泵抑制剂剂量或手术治疗中获益。

        图3. 根据食管动态pH值监测对质子泵抑制剂治疗无效的反流患者进行分类。

虽然上图将对质子泵抑制剂治疗效果差的反流患者进行了分类，但实际上该类人群所占比例非常小。

(四)除制酸药物之外的其他治疗选择

促动力药物加速胃排空、增加食管下括约肌张力并加速食管反流物的清除，看似可以使胃食管反流病患者获益。然而使用胃复安、多潘立酮和西沙比利治疗并未获得理想的减轻反流症状的效果。

另一种替代治疗策略是靶向一过性食管下括约肌松弛。如GABA-B受体拮抗剂巴氯芬可部分抑制反流，但该药物因其有明显的神经系统副作用，并不适用于胃食管反流病的治疗。同时也有巴氯芬类似物和其他一过性食管下段括约肌松弛拮抗剂，但都因明显副作用限制了使用。

靶向治疗食管高敏感性是另一种可选的替代治疗方式。如TRPV1拮抗剂，但有关研究尚未取得成功。有数据显示三环类抗抑郁药物和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂对降低食管高敏感性有效，但缺乏对照研究数据的支持。

近期提出的一个关于反流性食管炎发病机制比较新的概念是酸袋的形成。是指某些情况下餐后在近端胃会选择性的出现高酸状态。近期的研究证据表明，酸袋形成是餐后反流及有症状的反流形成的主要机制，并提出以此为靶点进行治疗。其中的一种治疗方法是开发药物联合应用藻朊酸盐和抗酸剂。藻朊酸盐是一种提取自海藻的多糖，结合水之后可以形成粘性胶悬浮于近端胃部。盖胃平即为藻朊酸盐和保护胃黏膜药物的联合制剂。

研究证实盖胃平可以显著增加形成的酸袋与胃食管交界处之间的距离，甚至可以使酸袋消失。一项安慰剂对照研究指出，在110名有症状的胃食管反流患者中，使用盖胃平与安慰剂组相比较可以有效减轻反流症状。

(五)非药物治疗的选择

腹腔镜下胃底折叠术被证实可以有效减少所有酸性、弱酸性或非酸性的反流症状。但一项5年的随机对照研究结果显示，与使用埃索美拉唑相比较，该术式对症状缓解并无显著优势。就残留症状而言，质子泵抑制剂组患者更多存在持续性的反刍，进行胃底折叠术的患者持续症状多为吞咽困难、腹胀和嗳气。

近年，学者们对是否可以在内镜下模拟腹腔镜手术治疗进行了大量研究。但结果不尽如人意。研究显示利用内镜下缝合技术和内镜下射频消融技术进行治疗的胃食管反流患者与进行假手术治疗的患者比较，症状改善并无差别。因此对于内镜下抗反流治疗方法并不推荐临床应用。

一项为期2年的非对照研究结果提出，在不存在食管裂孔疝的患者中，一种经口的折叠设备EsophyX可以促进胃食管反流症状缓解并减少对质子泵抑制剂的应用。

另一种可选择的腹腔镜下抗反流技术是在胃食管交界处放置一条磁珠组成的可动性束带，研究证实可以有效减少食管的酸暴露情况(由10.9%下降至3.3%)，可以有效改善症状并减少质子泵抑制剂的使用。但该研究缺乏假手术对照组且随访时间只有1年。

第三种技术是利用腹腔镜植入电极对食管下括约肌进行电刺激，通过刺激食管下括约肌收缩来增加括约肌张力、减少反流、减轻症状，同样该研究缺乏假手术的对照组进行比较。

总结

世界范围内胃食管反流病及其并发症(糜烂性食管炎、巴瑞特食管和食管腺癌)的发生率明显增加。近期中央型肥胖和胃食管反流病之间的相关性的发现解释了为何白种男性患者更容易出现并发症。

同时人们逐渐认识到，胃食管反流病并非单一机制引起，而是一个多因素疾病。质子泵抑制剂的应用使得胃食管反流症状得到了明显改善。治疗的难点也由“促进粘膜愈合”转变为“减轻质子泵抑制剂抵抗症状”。

同时，人们进一步认识到弱酸及无酸暴露均可引起反流，由此引申出需要寻找新的复合物靶向非酸性反流产生的机制进行治疗以减轻所有类型的反流症状(包括对质子泵抑制剂治疗反应差的类型)。这是治疗胃食管反流病面临的新的挑战。

原始出处

Boeckxstaens G1, El-Serag HB2, Smout AJ3, Kahrilas PJ4.Symptomatic reflux disease: the present, the past and the future.Gut. 2014 Jul;