陈泽林：进展期胆道肿瘤的新辅助治疗新进展

胆道肿瘤（biliary tract cancer，BTC）发病率逐年上升，恶性程度高、侵袭性强、预后差，五年生存率低于10%。根治性切除手术仍是BTC患者的主要治愈手段，但大多患者在初诊时已是中晚期，仅20%-30%有机会行根治性手术。如何提高BTC患者手术切除率是提高五年生存率的关键，目前BTC的新辅助治疗和转化治疗在各大肝胆中心如火如荼地开展。

新辅助治疗是指在进行手术前先进行系统治疗或局部治疗，目的是及早控制不可见的微小病灶或使肿瘤降期达到更易R0切除，增加手术切缘阴性机率，降低术后复发率^[1]。转化治疗是对初始不可切除的BTC利用多种系统治疗或局部治疗，使BTC降期达到实施 R0 切除，进而使病人获得根治性切除和延长生存期。

1 BTC新辅助治疗方案

目前无论是国内还是国际指南，尚缺乏随机对照的Ⅲ期临床试验证明BTC新辅助治疗获益亦无推荐新辅助化疗方案。NCCN已将吉西他滨+顺铂（GC）、度伐利尤单抗+GC作为BTC新辅助化疗的一线方案推荐，吉西他滨+顺铂+白蛋白紫杉醇（GAP）等方案在进行BTC新辅助化疗的临床试验。

1.1 化疗

（1）GC方案

吉西他滨+顺铂(GC)是BTC系统治疗的传统方案。一项回顾分析表示针对不可切除BTC患者使用GC进行新辅助化疗，其中50%的病人都出现肿瘤缩小，25.6%的患者进行了根治性切除手术^[2]。

（2）GEMOX方案

吉西他滨+奥沙利铂(GEMOX)亦是BTC系统治疗的传统方案。回顾分析表示针对不可切除ICC以GEMOX方案为主进行新辅助化疗，其手术转化率为52.7%，R0切除率为30.8%^[3]。

（3）GCS方案

KHBO1401试验表示GCS与GC在晚期BTC系统治疗中相比，吉西他滨+顺铂+替吉奥(GCS)方案有更好的OS(13.5vs12.6)，更好的ORR(41.5%和15.0%)，在GCS组中更有成功进行手术的案例^[4]。进行中的临床实验简报表示，GCS组与GC组相比亦有更好的缩瘤效果^[5]。

（4）GAP方案

2023年发表结果的NEO-GAP试验评估了吉西他滨+顺铂+白蛋白紫杉醇(GAP)联合用于肝内胆管癌(ICC)患者新辅助治疗的疗效，试验显示，72.7%的患者实现了R0切除，疾病控制率为90%，在进行R0切除队列患者的中位生存期为未达到^[6]。

1.2 靶向治疗

常见BTC的基因突变有FGFR2融合、HER2过表达、IDH1突变、NTRK融合、RET融合等等，目前针对相关靶点的药物有曲妥珠单抗（trastuzumab）、帕妥珠单抗（pertuzumab0）、ZW25（zanidatamab）、依维替尼（ivosidenib）、富替巴替尼（futibatinib）、佩米替尼（pemigatinib）、乐伐替尼（lenvatinib）等^[7]。但目前仅有使用靶向药物治疗晚期BTC的临床试验，在新辅助治疗的领域仍有待探索。

（1）作用于人表皮生长因子受体-2(HER-2)的药物

ZW25（zanidatamab）是一个作用于2个HER2表位的双特异性抗体。在对80名HER2过表达的晚期BTC患者单用ZW25进行临床试验，PFS为5.5月，OS在观察12.4月为未达到，为HER2阳性BTC患者的提供了可选择治疗方案^[8]。靶向HER-2的药物还包括曲妥珠单抗（trastuzumab）、帕妥珠单抗（pertuzumab）。

（2）作用于成纤维细胞生长因子受体（FGFR）的药物

福巴替尼（futibatinib）是新一代与FGFR1-4进行共价结合的靶向药物。以福巴替尼单药治疗晚期FGFR2 重排ICC患者的临床试验中，结果为PFS 9.0月，OS 21.7月，其中42%的患者达到缓解，中位缓解持续时间为9.7月^[9]。靶向FGFR的药物还有佩米替尼（pemigatinib）、德拉赞替尼（derazantinib）等。

（3）作用于异柠檬脱氢酶-1（IDH-1）的药物

依维替尼（ivosidenib）是IDH-1小份子抑制剂，可用于晚期有IDH-1突变的BTC，试验指出单用依维替尼与安慰剂相比，有生存获益（OS:10.3 vs 7.5），在依维替尼组别，PFS为2.7月^[10]。

（4）多靶点TKI

仑伐替尼（lenvatinib）是一个多靶点的小分子激酶抑制剂，其单药应用于25名化疗无效或进展的BTC病人，ORR为11.5%，PFS 3.19个月，OS 7.35个月，同时大部份病人都有肿瘤缩小^[11]。瑞普利单抗+仑伐替尼+GEMOX治疗ICC的试验，其OS 22.5个月，PFS 10.2个月，其ORR达80%，在有DNA损伤反应相关基因突变的病人组别中会有更高的ORR^[12]。仑伐替尼联合化疗、免疫治疗ICC能更好地缩瘤，可考虑作为新辅助治疗的药物之一，其他类似药物包括索拉非尼（sorafenib）、瑞戈非尼（regorafenib）。

1.3 免疫治疗

免疫治疗在BTC治疗疗效得到肯定，常用的免疫检查点包括程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）、程序性细胞死亡配体1（PD-L1）、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）。度伐利尤单抗已被批准一类推荐进展期胆道肿瘤。临床试验已证实化疗药物与检查点阻断剂合用可以提高抗肿瘤效果^[13]，因此现多联合使用靶向、免疫和化疗治疗BTC。

TOPAZ-1试验显示度伐利尤单抗+GC与单用GC相比，有更长的OS（12.8 vs 11.5）、更长的PFS（7.2 vs 5.7）和更高的客观缓解率（26.7% vs 18.7%）。在KEYNOTE-966试验亦有相似的结果，证实了两者合用有更好的治疗效果和缩瘤作用，新辅助治疗的临床试验大多围绕合用免疫和化疗开展^[13]。

2022 ESMO年会上发表的替雷利珠单抗+仑伐替尼+GEMOX方案治疗潜在可切除的局部晚期BTC的临床研究,结果为52% R0切除率、ORR 56%、DCR 92%。BTC患者靶免加化疗的新辅助治疗和转化治疗给BTC提高手术切除率带来曙光^[14]。

2 放疗

BTC新辅助放疗临床试验数量较少，而疗效差异巨大。放疗大多与化疗合用，以增强其效用。在一项对回顾性研究显示可切除BTC患者联合使用新辅助放疗(50～60 Gy)及吉西他滨与不进行新辅助治疗相比，RFS 78% vs 58%，同时OS亦有显着差别^[15]。接受内照射钇90栓塞联合化疗的41名不可切除ICC患者中，PFS为14月，OS达22个月，9名病人最后肿瘤降级可进行手术切除^[16]。因此放疗有肿瘤降级作用，但仍需更多证据以及与系统治疗作出比较。

3 肝动脉灌注化疗（HAIC）

HAIC联合应用系统治疗，以减少治疗带来的不良反应并提高疗效。2020年发表的一项对不可切除ICC患者联合使用动脉灌注氟尿苷+吉西他滨+奥沙利铂的2期临床研究显示PFS达11.8月，OS达25.0月，当中有10.5%患者成功达成R0切除^[17]。指出HAIC联合系统治疗用于新辅助治疗未来可期^[18]。

4 总结

新辅助治疗和转化治疗为不可切除或边界可切除BTC 患者带来了希望和曙光，拓展了BTC的手术指证。新辅助治疗/转化治疗综合化疗、靶免、放疗和HAIC等多种手段，发挥多学科优势，提高BTC肿瘤手术切除率，降低术后复发率，达到延长患者生命、提高生活质量的目的。目前，针对胆道肿瘤围手术期的新辅助治疗多个临床研究正在进行中，未来会有更多临床研究开展，扩大患者的获益。

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