胱抑素C：填补肾病早期诊断空白

慢性肾病（CKD）是威胁人类健康的重大疾病之一，中国是CKD的高发地区，目前约有1.2亿成人患者，成人发病率已超过10%，并呈逐年上升趋势。由于早期症状不明显，不易引起重视，CKD存在知晓率低、发现晚等现象，且伴随心血管疾病并发率高、死亡率高等特点。

    随着CKD加重并伴随并发症的出现，医疗费用支出也随之大大增加，往往给患者家庭带来沉重的经济负担。如能实现尽早诊断，及早治疗，将有效减少或延缓终末期肾病（ESRD）的发生，同时显著减少慢性肾病和心血管疾病所导致的死亡数和残疾数，减轻医疗负担。

    在日前举行的罗氏诊断全国生化学术交流暨糖化血红蛋白一致性会议上，与会专家认为，胱抑素C检测在确立肾功能检查新标准方面具有重要价值。

传统肾病检测方式存在局限

    肾脏疾病被喻为“沉默的杀手”，早期基本没有症状，只有通过早期检测来发现和控制疾病的发展，因此应定期接受慢性肾病检查。

    肾脏疾病的检测主要通过两种方式，一种是测定肾小球滤过率（GFR），用于衡量肾脏是否能正常过滤血液。另一种方法是用尿检中查出的尿白蛋白作为肾脏损伤的信号，白蛋白是在血液中发现的一种蛋白，受损的肾脏会把部分白蛋白传递至尿液，尿液中的白蛋白含量越少越好。

    但是以上两种检测方法都存在着局限性。在CKD的1期和2期，GFR开始缓慢下降，但还无法检测出蛋白尿。只有在肾脏已经出现严重受损的3期至5期，才能检测出蛋白尿。因此，仅采用蛋白尿标志物很难检测出1期和2期肾脏疾病。

    目前临床最常用的GFR检测指标为血肌酐，但敏感度不高。只有当大约50%的肾功能丧失后，血清肌酐才会有显著上升。在GFR缓慢下降的CKD前期，通过肌酐很难检测出肾功能衰退，因此被标记为“肌酐盲区”。此外，肌酐水平极大程度上受到人体肌肉质量影响，与肌肉代谢直接相关，且在不同年龄性别人群中的表达也存在差异。此外，肌酐水平也可能受到胆红素、透析、血糖和药物等因素影响。因此，仅通过肌酐检测计算出的eGFR灵敏度、准确性有限，尤其在CKD早期不能有效反映GFR的下降情况。

胱抑素C——

敏感且准确的肾损伤标志物

    1983年，研究人员首次在鸡蛋清中分离纯化出半胱氨酸蛋白酶抑制剂（CPI），后命名为胱抑素C（Cys C）。作为一种低分子量的碱性非糖化蛋白质，胱抑素C是在人体内以恒定速度产生，并存在于各种体液之中，尿液中最低，能自由从肾小球滤过，在近曲小管能全部被吸收，且吸收后被完全降解，不再进入血循环。

    根据在《国际心脏病学杂志》刊发的《通过接受心导管检查的患者的血清胱抑素C改进对GFR的估算》一文介绍，在特异性水平相同时，胱抑素C的灵敏度要比肌酐高得多。上海交通大学附属第一人民医院肾内科袁伟杰教授表示：“胱抑素C无肾小管分泌，其血清浓度主要由GFR决定，在人体中的水平不易受肌肉质量和炎症影响，也无关性别和人种。因此相比肌酐，胱抑素C是更为灵敏和具特异性的慢性肾病早期检测标志物。”

    值得注意的是，胱抑素C能检测出肌酐无法检测到的1期和2期肾病，帮助轻度肾功能不全的患者实现早期诊断，以便及时进行治疗。同时，胱抑素C还有助于CKD的早期检测，帮助推迟CKD的恶化。当出现急性肾损伤时，胱抑素C水平升高更快，能帮助实现早期诊断。在评估心血管疾病死亡率时，胱抑素C的风险曲线更陡，显示为更为灵敏的心血管风险评估指标。

    在治疗监测方面，胱抑素C对于肾移植患者的肾功能监测具有不俗的表现。对125名稳定期肾移植患者研究表明：血清胱抑素C与碘海醇清除率的相关性比肌酐与碘海醇的清除率的相关性高（r值分别为0.89和0.81），更能敏感地发现早期GFR变化。胱抑素C不但能迅速地反映肾脏受损情况，而且能及时地反映移植肾功能恢复情况，在肾移植术后一天，血清胱抑素C的含量就能迅速下降，之后速度减慢，4天~5天内达到稳定；而肌酐下降速度要比胱抑素C慢，一般术后60小时才能达到胱抑素C的下降水平。

    对于糖尿病患者，尤其是2型糖尿病患者，定期检测胱抑素 C可以动态观察病情的发展，防止其发展为糖尿病肾病。一项纳入4500老年人（平均年龄75岁）的心血管健康研究在历时7年~9年的平均随访时间后发现，胱抑素C可以预测全因死亡率和心血管死亡率，从而降低心血管疾病患者发展为心肾综合征的风险。

胱抑素C检测

帮助确立肾功能检查新标准

    2010年06月，国际临床化学与检验医学联合会IFCC胱抑素C标准化工作小组，成功开发出一种国际性通用的胱抑素C-校准品ERM-DA471/IFCC，并与大型诊断公司合作，制定出一项基于胱抑素C全球通用的GFR预测方程式。

    随后，更多研究证实在现有的GFR公式计算中加入胱抑素C，可显著提高检测的灵敏度和特异性，通过胱抑素C单独或与肌酐联合计算eGFR值可更准确预测风险。2013年，《新英格兰医学杂志》刊登了由美国加利福尼亚州立大学肾脏病专家Michael Shlipak等教授进行的涉及90750例样本的研究表明：加入胱抑素C检测将CKD重新分级，部分人群被分至更低或更高的eGFR；胱抑素C计算的GFR警戒值 88以下的人群死亡率大幅上升，肌酐及联合公式此警戒值分别为59和83。肌酐或联合公式计算的GFR与死亡风险率呈现倒J形关系，随着GFR的上升，风险会再度上升；胱抑素C计算的GFR值不存在倒J现象，与风险率呈现更良好的线性关系。

    此外，胱抑素C可识别并提示并发症高危的CKD患者。美国肾脏病杂志2011年刊登的一篇研究报告表明，由胱抑素C及联合公式计算的GFR下降人群，并发症及死亡率风险上升，而肌酐计算的GFR下降人群，风险未见上升；只有胱抑素C计算eGFR下降至<60可提示CKD并发症高危。另外，加入胱抑素C还可有效提示心血管病发病风险，胱抑素C及联合公式计算的GFR下降人群，心血管事件风险随之上升，但肌酐计算的GFR下降的人群，风险未见上升；只有eGFR是由胱抑素C计算得出下降至<60时才提示心血管事件风险增加。