【衡道丨病例】病理诊断——甲状腺低分化癌
2024-01-09 衡道病理 衡道病理 发表于陕西省
对于甲状腺低分化癌的诊断需要遵守都灵标准，但由于甲状腺低分化癌比较少见，因此对于都灵标准其内容可能并没有完整掌握，本次通过一个病例和大家共同学习甲状腺低分化癌的诊断。
临床资料
患者女性，69岁，左颈部无痛性包块伴声音嘶哑2月余；
超声提示：左叶增大，其内可见多个混合性回声区，边界清楚，形态规则，较大者4.5cm；考虑为TI-RADS 4B类（可疑恶性）；
大体检查：（左侧甲状腺切除标本）灰红不整组织一块，体积：6cmx5cmx4.5cm，切面可见一灰红灰黄结节，面积：4.4cmx3.5cm，局部分界不清。
镜下所示：
镜下总结：
肿瘤片状生长，局部残存少量滤泡结构，可见包膜及脉管侵犯，出血、坏死、囊性变可见，肿瘤呈实性、岛状、小梁状排列，在实性区域可见微滤泡形成，滤泡腔内含嗜碱性物质，间质内可见胶原纤维及血窦形成，岛状区域可见少许红染的物质；细胞排列疏松，大小一致，体积中等，圆形或卵圆形，胞质含嗜酸性颗粒，核圆形，核膜不规则，有核沟、及少量核内假包涵体，可见核分裂；
初步诊断：
甲状腺滤泡癌、甲状腺实性乳头状癌、甲状腺髓样癌、甲状旁腺肿瘤、甲状腺未分化癌、甲状腺转移癌；
免疫组化
TTF-1
TG
Ki67
免疫组化总结：
阳性：AE1/AE3、TTF-1、TG、CD56、Ki67（25%+）
阴性：CgA、Syn、CT、PTH
最终诊断
（左侧甲状腺）甲状腺低分化癌。
治疗与预后
手术治疗（甲状腺左叶+右叶大部分切除+双侧淋巴结清扫），术后未行进一步治疗；
术后三年复发并发生肺部转移，于当地医院就诊，死于该疾病。
讨论
定义：甲状腺低分化癌是一种滤泡细胞来源的肿瘤，其滤泡细胞分化的证据有限，在形态学、生物学行为、预后上介于分化型癌和间变性癌之间。
ICD-O编码：8337/3
部位：可发生在甲状腺实质可能存在的任何部位。
临床特点：某些情况下表现为多结节性甲状腺肿背景下迅速生长的肿块；大约20-25%的患者在诊断时发现远处转移；缺乏放射性碘摄取。
流行病学：占甲状腺癌1%-6%，平均诊断年龄均55-65岁，女性多发。
发病机制：常见RAS激活突变、TP53和TERT启动子突变或PI3K/PTEN/AKT通路改变；青少年患者存在DICER1的体系或胚系突变。
大体：PDTC通常直径在40-60mm，切面为实性，浅棕色至灰色，有时伴有明显的坏死，大多数肿瘤具有广泛的侵袭性，经常有卫星结节。
WHO Classification of Tumors of Endocrine Organs.4th Edition.
ENDOCR PATHOL. 2023-03-01;34(1):34-47.
组织学：失去了结构和细胞学分化，主要为实性或含有少量低分化的滤泡（含少量的胶质）结构，被薄层的纤维血管隔所包围；肿瘤细胞体积小，多形性小，细胞核深染，核仁不清楚，不规则（“葡萄干样”），没有假包涵体（“去分化”乳头状癌细胞核)，有丝分裂（需要仔细寻找）及肿瘤性坏死是常见，大面积残留的肿瘤细胞聚集在血管周围，大多数病例都发现血管侵犯，无间变成分；核分裂活跃的嗜酸细胞性癌常有坏死，由于其一般为实性或梁状生长，因此可满足低分化甲状腺癌的诊断标准。
WHO Classification of Tumors of Endocrine Organs.4th Edition.
免疫组化：诊断主要依靠HE形态学标准，组化有时被用以确认滤泡细胞来源。肿瘤细胞角蛋白、TTF-1和PAX8阳性，CT和CgA阴性。TG通常在低分化区域表达减少，局灶性通常具有特殊的核旁点状阳性；Ki-67增殖指数高，一般为10-30%。
WHO Classification of Tumors of Endocrine Organs.4th Edition.
诊断标准： 都灵标准
Am J SurgPathol 2007;31:1256–1264.
第一步：滤泡细胞来源的甲状腺恶性肿瘤
1、形态：肿瘤细胞具有滤泡上皮分化；免疫组化：TTF-1、TTF-2、单克隆PAX8通常阳性，TG普遍弱阳性。
2、甲状腺包膜侵犯
肿瘤细胞穿出纤维包膜、在肿瘤的外侧形成团块状或蕈伞状；
卫星结节也是明确的肿瘤浸润灶；
镜下可疑包膜侵犯应更多取材、切片，检查是否有明确穿出包膜的病灶。
Nishino M,Jacob Jack.Invasion in thyroid cancer: Controversies and best practices[J].Seminars in diagnostic pathology,2020.
3、甲状腺血管侵犯
肿瘤直接侵犯位于肿瘤包膜内、或超出肿瘤包膜的血管；
血管内的肿瘤表面被覆内皮细胞；
血管内肿瘤与血管壁相连；
和/或血管内肿瘤团伴有纤维素性血栓。
Nishino M,Jacob Jack.Invasion in thyroid cancer: Controversies and best practices[J].Seminars in diagnostic pathology,2020.
第二步：STI生长方式
Solid（实性）、Trabecular（梁状）、Insular（小岛状），以混合型常见；小岛状结构是界限清晰的细胞团，常有微滤泡结构；本质主要是强调是一种分化不成熟的结构。
Am J Surg Pathol 2007;31:1256–1264
Am J Surg Pathol 2011;35:1866–1872
第三步：甲状腺PTC核
Size and shape增大、拉长、重叠；Chromatin透明、核膜下聚集、毛玻璃核；Irregularities 轮廓不规则、核沟、核内假包涵体。
第四步：坏死/核分裂象/核扭曲
肿瘤性坏死；
核分裂象：核分裂象≥3/2mm2（第5版WHO）；
细胞核扭曲：核膜不规则的小圆形深染核。核略小，颜色较深，轮廓不规则（“葡萄干状”），但只有偶尔有核沟，失去磨玻璃外观和假包涵体，判读具有主观性。
Am J Surg Pathol 2007;31:1256–1264
第五步：PDTC成分的比例
低分化甲状腺癌经常表现为高分化甲状腺癌（乳头癌或滤泡癌）中部分低分化病灶；但“都灵标准”中没有明确低分化占比的诊断标准，诊断中可能有一部分病例被我们所遗漏。PDCT成分≥10%时诊断为甲状腺低分化癌。
Am J Surg Pathol 2011;35:1866–1872.
对于非STI结构，但是具有下列三条的甲状肿瘤，如何诊断？
Am J Surg Pathol 2011;35:1866–1872
鉴别诊断：高级别滤泡细胞起源的恶性肿瘤
WHO Classification of Tumors of Endocrine Organs.4th Edition.
预后与治疗
预后：肿瘤具有侵袭性，5年总生存率为50-70% ；
治疗：建议进行完整甲状腺切除及彻底的颈部淋巴结清扫；难治性使用酪氨酸激酶抑制剂。
WHO Classification of Tumors of Endocrine Organs.5th Edition.
心得总结
对此类病灶进行取材及报告的注意事项：
取材：增加包膜取材；异质性的区域应该增加取材；坏死区域周边。
报告：占比＜10%，报告PDTC比例；报告PDTC转移至淋巴结；报告肿瘤包膜情况（少数情况符合PDTC共识标准的肿瘤包膜完整，> 10年随访后未复发或转移）；报告血管侵犯：微小侵犯—1-3处侵犯；广泛浸润—≥4处侵犯。
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