双下肢皮疹、肝脾淋巴结肿大伴肾损害

　　病历摘要

　　患儿男，7岁，因双下肢暗红色皮疹，浮肿少尿1 个月入院。患儿于1个月前无明显诱因出现双下肢对称性暗红色皮疹，在当地医院检查发现颈部、腋下、腹股沟等多部位浅表淋巴结肿大，并肝脾肿大。1周后出现面部浮肿少尿，水肿逐渐漫延全身，查尿蛋白+～++，红细胞+～+++，诊断为过敏性紫癜，淋巴瘤，结核病。经抗感染及对症治疗，患儿病情无好转，水肿加重，尿改变明显，无明显发热、咳嗽、关节疼痛等。患儿按时预防接种，否认有结核接触史。 

　　入院查体:体温37℃，双下肢散在大小不等的暗红色丘疹，压之不退色，对称分布。颜面及全身皮肤浮肿，双侧颈部、腋下、腹股沟等多部位可触及10多个黄豆至花生米大的淋巴结，质软，表面光滑，无触痛、无粘连。心肺无异常，肝右肋下3 cm，脾左肋下2 cm，质中，无压痛，腹水征(+)。神经系统无异常。 

　　实验室检查　血白细胞3.3±109/L，中性48%，淋巴47%；血红蛋白81 g/L，血小板115±109/L；网织红细胞1.1%；多次尿常规蛋白(+++)，红细胞(++++)，白细胞少许，潜血(++++)，颗粒管型(+)，红细胞管型(+)，24小时尿蛋白定量3.78 g。粪常规正常。血培养阴性，纯蛋白衍生物(PPD)(-)，乙型肝炎标志物阴性，支原体抗体(+)。C反应蛋白(CRP)正常，抗O、肝功能、血脂、凝血时间、溶血象、肾功能、心肌酶谱均正常。血沉(ESR)62 mm/h。类风湿因子(-)，抗核抗体84.28%，双链DNA(ds-DNA)抗体(+)；ENA多肽谱 抗SSA(An-SSA)、抗SSB(An-SSB)，抗Sm、抗U1RNP均为阳性；抗JO-1、抗SCL-70、抗Rib为阴性； 血中找到狼疮细胞；免疫球蛋白IgA 5.2 g/L，lgG l7.84 g/L升高，IgM正常，补体C3 0.35 g/L，C4 0.34 g/L。B超提示:双肾稍大，形态正常，皮髓质比例模糊；肝脾增大，胆胰无异常。心脏B超示全心稍增大，余无异常。胸片示心肺无异常，双肋隔角变钝，考虑双肺底积液；左颈淋巴结活检送中山医科大学附属肿瘤医院，病理报告:淋巴滤泡增生，免疫组化:LCA(+)、L26(+)、UCIILl(+)、bci-2(-)、 CD30、CD68个别散在组织细胞(+)；诊断为左颈部淋巴结慢性炎症伴淋巴细胞增生，并做肾活检。 

　　诊治经过　

　　入院后经抗感染(阿莫西林、苯唑西林、阿奇霉索)、抗过敏、利尿、皮质激素治疗，患儿浮肿消退，皮疹减少，精神食欲好转，半月后患儿口腔周围出现疱疹，逐渐增多，在双足背、双踝关节周围、双手背均有疱疹，部分疱疹为出血性。考虑为单纯疱疹病毒感染，取疱疹液作单纯疱疹病毒抗体检查为阳性，采用阿昔洛韦静脉及外用，逐渐停用泼尼松，半月后疱疹消退。采用甲泼尼龙冲击疗法3天后改泼尼松2mg/kg/d口服，并给予环磷酰胺冲击疗法。现患儿精神食欲良好，在门诊继续治疗。

　　图狼疮细胞 

　　病例讨论

　　余建莉医师　病史特点为男性学龄儿童，出现以结缔组织为主的多系统临床症状。表现为持续性皮疹、肝脾淋巴结肿大，血液系统改变与肾脏损害。病情进展快，―般抗感染治疗效果不佳。实验室检查有中度贫血、白细胞减少、尿常规明显异常、大量蛋白尿、血沉快、抗核抗体与ENA多肽系列均为阳性、补体C3下降、并检测出狼疮细胞。淋巴结活检为慢性炎症伴淋巴细胞增生。在诊断与鉴别诊断上要考虑:(1)过敏性紫癜　患儿有典型的皮肤紫癜与肾脏损害的表现，但无法解释全身淋巴结肿大与肝脾肿大，实验室检查结果不支持紫癜性肾炎。(2) 淋巴瘤　是儿童较为常见的原发性淋巴组织的恶性肿瘤，表现为无痛性、不对称性淋巴结肿大。本患儿虽有肝脾淋巴结肿大，血液系统改变等支持，但淋巴结活检可排除。(3)结核病　文献报告肾脏可成为男性生殖系统结核病的首发病灶，患儿全身淋巴结肿大合并肝脾肿大，血沉快均支持结核病，但患儿无长期发热病史、无结核中毒症状和尿路刺激征与脓尿症。PPD(-)，实验室检查与淋巴活检不支持结核病。(4)血液系统恶性病变　患儿肝脾淋巴结肿大，白细胞减少支持白血病；但血象与骨髓象未见到幼稚白细胞。(5)系统性红斑狼疮(SLE)　该病男孩极少见，该患儿有不典型皮疹、血液系统改变、免疫系统损害、抗核抗体阳性、肾损害，已符合1982年美国风湿学会修订的SLE诊断标准(11项标准中符合4项以上，可临床诊断SLE)。男孩SLE临床一直少见，有关发病率文献报告不一，法国Deligny等报告286例SLE中21例为男性，男女比例为1∶12.5。陈雄辉等对中山医科大学近10年720例SLE的临床分析中统计发病率，男女比例为1∶9。本例患儿SLE的临床表现很不典型，除有不典型的皮肤病变外，无发热、关节痛与黏膜病变等临床表现，曾误诊为过敏性紫癜、淋巴瘤、结核病。由于我们考虑到SLE的可能性，及时做自身免疫抗体及相关检测，获得了诊断SLE可靠的依据。因此，对有多系统损害的患儿应尽早做自身免疫功能检查。本病例显示出男性SLE患儿具有临床症状不典型、病情进展快、肾脏损害出现早、病情重的临床特点。文献报告由于SLE病情复杂多变，不容易早期诊断，陈雄辉对720例SLE病例临床分析显示，成人SLE确诊时间与发病时间相差2年，儿童则相差4年，而早期诊断与及时、正确、持续地治疗是改善SLE预后的关键。因此，提高SLE早期诊断率是一个值得关注的课题。 

　　严智先医师　尽管SLE确切的病因尚不十分清楚，但已公认该病为自身免疫性疾病，其发病原因可能与免疫功能紊乱、遗传因素及病毒感染有关。文献报告，男性SLE遗传倾向更为明显，本患儿无家族史，但需进一步做相关基因检查。本例显示发病与感染有一定的关系，入院时查支原体抗体阳性，阿奇霉素治疗有效，以后又出现单纯疱疹感染。本例早期出现淋巴结与肝脾肿大，与其发病机制有关，SLE的发病机制被认为是机体受物理、化学、生物等因素引起的自身抗原改变，变性的自身抗原诱导生成多种自身抗体，多种抗体免疫复合物沉积在各脏器引起的多脏器损害的疾病。自身免疫发生机制是Ts细胞功能缺陷和胸腺功能不足，促使淋巴结中自身反应性B细胞多克隆增殖和活化，产生多种自身抗体所致。早有文献报告SLE病人有淋巴结病变，并认为男性SLE合并有淋巴病变发生率明显高于女性。国外报告有些病例除有常见浅表淋巴结肿大外，可以出现深部(如肠系膜、腹膜后)淋巴结肿大，易造成误诊，应引起临床医师的注意。 

　　蔡定邦医师　自身免疫抗体检测在SLE诊断中有重要价值，已知SLE患者抑制性T细胞功能低下，致使B细胞失去控制，而自身抗体增加。目前临床常用的血清自身抗体包括:(1)抗核抗体(ANA)阳性率最高达90%，是SLE确诊型，于临床症状出现前滴度上升，对早期诊断有意义。(2)抗DNA抗体是 SLE特异性抗体，分为单链(变性的)及双链(天然的)DNA抗体，其中以ds-DNA抗体对诊断更具特异性，但在SLE阳性率为30%～40%。 (3)ENA(可提取核抗原)抗体系列包括抗Sm抗体、抗nRNP等。抗Sm抗体存在时肾炎的发生率高，其对SLE诊断具有极强的特异性，有助于不典型 SLE病例的早期诊断和经过治疗病例的回顾性诊断。(4)抗SSA(抗RO抗体)与抗SSB(抗La抗体)，它们在其他结缔组织病，特别是干燥综合征中阳性率高(70%左右)，而在SLE中阳性率低(25%)。(5)类风湿因子在SLE阳性率20%～30%，与活动性有关。(6)狼疮细胞(LE) 一般在 SLE病人中阳性率70%～80%，在急性期与活动期病人的阳性率高，缓解期下降。(7)体液免疫指标中血清补体测定，以补体C3下降最有意义，并认为 50%SLE肾炎在出现尿异常前已有补体C3下降，在急性期达高峰，随病情缓解而恢复正常。补体变化可作为病情监测的重要指标。(8)循环免疫复合物 (CIC)阳性率在活动期为66%～69%。(9)免疫球蛋白 lgG显著升高，IgA、lgM亦升高。综上所述，早期预测指标:双链DNA抗体、补体 C3、抗Sm抗体。特异性诊断指标:双链DNA抗体、狼疮细胞、抗Sm抗体。活动性指标:LE、ANA、补体C3、ESR、CIC、免疫球蛋白、α1与γ 球蛋白、类风湿因子。阳性率分别为ANA(90%)、LE(70%～80%)、ENA系列(30%～40%)。本例患儿抗核抗体显著升高，双链DNA抗体、ENA多肽谱中的抗SSA、抗SSB、抗Sm、抗U1RNP均为阳性，为诊断SLE提供了可靠的依据，表明该患儿处于活动期。 

　　姜傥医师(中山大学医学院肾内科)病理报告光镜检查结果:肾穿刺组织可见26个肾小球，其中2个肾小球已呈不完全性硬化，肾小球系膜细胞及基质呈弥漫性中、重度增生，节段性加重；10个肾小球伴节段性硬化，部分节段伴系膜插入，部分节段上皮细胞增生、肿胀，基底膜节段性轻、中度增厚；毛细血管球丛中可见少量中性粒细胞浸润，1个小球可见有细胞新月体形成。Masson＇s染色可见系膜旁区及系膜区有巨块状嗜复红样物质沉积，肾小管片灶状轻度萎缩伴多量淋巴细胞、单核细胞散在或灶性间质浸润，肾小管未见明显改变。免疫荧光检查结果:肾小球基底膜 ISG(++)，IgA(++)，IgM(+)，C3(±)，C19(+)，F(±)。印象:狼疮性肾炎(WHO IV型) 

　　魏仁桂医师(中山大学医学院附属第一医院儿科):肾脏是SLE最常见受侵犯的器官，狼疮性肾炎(LN)是SLE的主要表现，肾脏损害在SLE中占重要地位，肾脏病变和程度，直接影响其预后，肾脏受累及进行性肾功能损害是SLE的主要死亡原因。发生时间大多在初发1年内出现肾脏损害，少数为1～3年，临床表现为急进型、急性、慢性或肾病综合征。世界卫生组织(WHO)制定的狼疮肾炎病理分类如下:I型 正常或肾小球轻微病变；Ⅱ型 系膜增殖型；Ⅲ型 局灶或节段性增生型；Ⅳ型 弥漫增生型；V型 膜性病变；均伴随免疫荧光沉积。此外有60%～70%出现肾小管及间质病变，肾组织病理诊断还有助于对疾病活动性与慢性病变的判断。据文献报告，男性LN较女性症状出现早，临床表现以大量蛋白尿及镜下血尿为主，男性检出红细胞管型与白细胞管型明显多于女性，并认为蛋白尿的多少与肾脏损害的程度及病理类型相关，肾损害男性较女性严重。有资料显示，男性LN肾活检可见肾损害IV与V型者占45%～94%，较女性 27%～53%明显增多，活动病变高达73.9%，且肾功能不全的发生率高于女性。本病例在发病初就出现明显的肾脏损害，肾活检证实为Ⅳ型(弥漫增生型)，显示男性患儿具有病情重、病程进展快、愈后不良的临床特点。治疗上主要采用肾上腺皮质激素与免疫抑制剂治疗。本例患儿属重症病例，应采用甲泼尼龙与环磷酰胺冲击疗法。预后的关键在于长期坚持治疗。 

　　近期已有―些治疗SLE的新疗法用于临床，新的免疫调节剂:如环孢素A、霉酚酸酯(骁悉)、免疫球蛋白、沙利度胺、LJP 394等。骨髓干细胞移植、基因疗法、性激素疗法也正在试验阶段。相信随着基础医学研究的快速发展，SLE的诊断与治疗水平将会有显著的提高。人类治愈SLE的愿望定会在不久的将来变为现实。 

　　　　　　  　(余建莉　蔡定邦　严智先整理，湖南医科大学易著文教授审校)