指南解读｜慢性乙型肝炎抗病毒治疗适应证的变迁

慢性乙型肝炎(CHB)为公共卫生造成严重的疾病负担，全球约2.9亿慢性HBV感染。据2017年世界卫生组织(WHO)统计报告，每年HBV感染相关死亡病例约达100万例。2016年WHO提出“2030年消除病毒性肝炎作为公共卫生危害”的目标，要求CHB诊断率和治疗率分别达到90%和80%，但据Polaris Observatory机构统计，目前我国CHB诊断率和治疗率仅分别为22%和15%，距离目标还有很大差距^[1]。

为提高CHB治疗率，中华医学会发布的五版“慢性乙型肝炎防治指南”(2005年版^[2]、2010年版^[3]、2015年版^[4]、2019年版^[5]、2022年版^[6]，以下简称《指南》)中，CHB抗病毒适应证程逐渐放宽与简化的趋势。目前扩大抗病毒适应证主要体现在以下五个方面。

1、不再区分HBeAg状态启动抗病毒治疗

近年来，HBeAg阳性和HBeAg阴性CHB患者的抗病毒适应证趋于一致。2005年版、2010年版、2015年版《指南》^[2-4]中，HBeAg阳性和HBeAg阴性患者的HBV DNA治疗阈值不同。血清ALT持续异常[≥2倍正常值上限(ULN)]的CHB患者中，HBeAg阳性者HBV DNA≥20 000 IU/mL(10⁵拷贝/mL)或HBeAg阴性者HBV DNA≥2 000 IU/mL(10⁴拷贝/mL)即可启动抗病毒治疗。自2019年起，《指南》^[5-6]中抗病毒适应证不再区分CHB患者HBeAg的状态，HBV DNA统一下调为“阳性”。这一调整主要基于以下几点原因：

(1)未达到上述治疗阈值的CHB患者仍有疾病进展风险^[7]；

(2)HBeAg阳性和HBeAg阴性CHB患者经长期核苷(酸)类似物(NUC)抗病毒治疗后病毒、生化应答率无显著差异^[8]；

(3)简化抗病毒适应证，更利于临床实践。

2、下调HBV DNA检测和治疗阈值

五版《指南》中，启动抗病毒治疗的HBV DNA阈值被逐步下调。2015年及以前的《指南》^[2-4]中推荐的HBV DNA治疗阈值为：HBeAg阳性患者≥20 000 IU/mL、HBeAg阴性患者≥2 000 IU/mL可以启动抗病毒治疗。然而研究^[9]显示，HBV DNA＜2 000/20 000 IU/mL的初治CHB患者仍存在疾病进展风险。一项来自土耳其的研究^[7]对139例HBeAg阴性、HBV DNA＜2 000 IU/mL且未进行抗病毒治疗的CHB患者进行分析，发现有30.2%的患者进展至肝硬化。从2019年起，《指南》^[5-6]将HBV DNA的治疗阈值降低至检测阳性，且2022年版《指南》中推荐尽可能采用高灵敏(10~20 IU/mL)且检测线性范围大的HBV DNA检测方法，以发现更多需要治疗的CHB患者。

3、降低ALT治疗阈值

2005年版和2010年版《指南》^[2-3]推荐2×ULN作为启动抗病毒治疗的ALT阈值。对ALT＜2×ULN的患者建议借助组织学评价判断是否启动治疗。但越来越多的证据表明，ALT为1~2×ULN的CHB患者仍存在疾病进展风险。一项基于3 340例初治CHB患者的中国队列研究^[10]提示，治疗前ALT≥45 U/L的患者发生肝细胞癌(HCC)的风险显著增加。此外，ALT＜2×ULN的CHB患者可从抗病毒治疗中获益^[11]。2019年版、2022年版《指南》^[5-6]将ALT治疗阈值调整到1×ULN。

目前中国成人常用的ALT ULN为男性50~60 U/L，女性40~45 U/L^[12]，但证据表明，ULN并不是CHB患者启动抗病毒治疗ALT阈值的最优选择。首先，仍有相当比例ALT＜1×ULN的CHB患者需要治疗。我国一项多中心回顾性队列研究^[13]显示，253例ALT＜1×ULN的慢性HBV感染者中，根据肝脏病理结果提示50.2%患者有显著炎症(≥G2)或纤维化(≥F2)。第二，在ALT＜1×ULN的患者中，ALT的水平仍与肝脏病理评分和远期预后相关。一项中国队列研究^[14]提示，ALT＞20 U/L患者肝脏病理评价为≥G2/F2的比例显著升高。中国台湾REVEAL研究^[10]结果显示，与ALT＜15 U/L相比，ALT界于15~44 U/L的患者发生HCC的风险显著增高(HR=2.45，95%CI：1.74~3.46，P＜0.001)。

目前的观点大多建议降低ALT治疗阈值，男性30 U/L、女性19 U/L作为启动抗病毒的ALT治疗阈值被多部国际指南及专家共识引用^[15-17]。该阈值源于意大利一项研究，在控制BMI、血清胆固醇和甘油三酯等影响因素后计算的ALT ULN。2022年中华医学会肝病学分会发布的《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》^[18]中也推荐将该界值作为ALT治疗阈值。研究^[19]显示，下调中国CHB患者ALT治疗阈值至男30 U/L、女19 U/L后，可以有效提升CHB治疗率，有助于实现WHO提出的目标^[20]。然而，该ALT治疗阈值仍缺乏中国证据，且各医疗机构检测方法不同导致ALT检测水平出现差异。2022年版《指南》^[6]中对进一步下调ALT治疗阈值的必要性和观点在正文中有所解释说明，但未写入推荐意见。未来中国需要更多证据来明确ALT的最佳治疗阈值，以期使更多CHB患者受益。

4、强化对疾病进展风险因素的积极治疗

4.1   下调抗病毒治疗的年龄界值

已发布的国内外各指南^[5, 21-22]推荐的ALT持续正常的CHB患者启动治疗的年龄界值为30~40岁。我国一项基于疾病负担数据库的研究^[23]提示，年龄＞30岁的人群发生HCC和HCC相关死亡的风险明显升高。此外，一项中国横断面研究^[24]通过分析4 759例未经治疗的患者发现，年龄≥30岁后处于免疫耐受期的患者比例明显减少。自2015年起，《指南》^[4-6]推荐的年龄界值从40岁调整为30岁。

4.2   年龄＞30岁或家族史成为独立的抗病毒适应证

2019年《指南》^[5]对疾病进展风险的定义较为严格和繁琐：需要同时满足年龄＞30岁和乙型肝炎肝硬化或HCC家族史。2022年度《指南》^[6]扩大并简化了该标准，建议对于有家族史和年龄＞30岁，满足其一即可启动抗病毒治疗。以上调整主要基于如下考虑：乙型肝炎肝硬化或HCC家族史和年龄分别是疾病进展的两个独立危险因素；一项美国队列研究^[25]表明，HCC家族史是无肝硬化CHB患者进展至HCC的独立危险因素(校正后比值比=32.93，95%CI：3.76~288)。在多项国际指南和专家共识^[21-22]中，两者满足其一即可启动抗病毒治疗。

4.3   拓展肝纤维化无创诊断技术在启动治疗中的作用

近年来，肝纤维化无创检查技术不断成熟并推广。血清学指标、瞬时弹性测定等影像学技术，诊断显著纤维化的灵敏度、特异度和精确度均可达到或接近80%^[26]。2019年版《指南》^[5]建议ALT持续正常、年龄＞30岁的患者可以采用无创的方法判断肝脏的纤维化程度来确定是否启动抗病毒治疗。2022年版《指南》^[6]推荐对ALT持续正常的慢性HBV感染者积极行肝纤维化无创检查，放宽了纤维化无创诊断技术的使用条件。

5、代偿期和失代偿期肝硬化的抗病毒适应证进一步放宽

历年《指南》通过逐渐下调肝硬化CHB患者的HBV DNA治疗阈值放宽肝硬化患者抗病毒适应证。2005年版、2010年版《指南》^[2-3]推荐失代偿期肝硬化HBV DNA阳性即治疗，但对代偿期肝硬化仍采用非肝硬化CHB患者的HBV DNA治疗阈值。研究^[27]表明，低病毒血症的代偿期肝硬化患者发生HCC风险较高。基于此，2015年起，《指南》^[4-6]推荐代偿期肝硬化HBV DNA阳性即可启动抗病毒治疗。

考虑到当前HBV DNA检测灵敏度存在差异，以及肝硬化本身是疾病进展的重要独立危险因素，肝硬化患者启动抗病毒治疗已逐渐不再要求HBV DNA阳性。2019年版《指南》^[5]建议失代偿期肝硬化患者只要HBsAg阳性即可启动抗病毒治疗。2022年版《指南》^[6]则进一步放宽了代偿期肝硬化患者抗病毒适应证，推荐HBsAg阳性即可启动治疗。近期美国一项回顾性研究^[28]对574例HBV感染导致的代偿期肝硬化患者进行随访，中位随访时间为8.5年，结果提示与抗病毒治疗且达到病毒学应答的代偿期肝硬化患者相比，未治疗的HBV DNA阴性代偿期肝硬化患者20年HCC累积发生率明显升高(两组分别为51%和32%，P＜0.001)。

6、小结

为更好地提高CHB患者的治疗率、降低死亡率，实现WHO目标，目前各国指南与专家共识推荐的抗病毒适应证呈逐渐放宽、更加积极的趋势。我国《指南》推荐的抗病毒适应证较其他国际指南更为积极、简化。有研究^[29-30]表明，“CHB全治策略”(对所有HBV DNA阳性者进行抗病毒治疗)可达到WHO提出的“到2030年CHB治疗率80%”的目标，且具有良好的成本效益比。未来，抗病毒适应证能否进一步放宽，“CHB全治策略”能否在我国推进，仍需更多证据支持。

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http://www.lcgdbzz.org/cn/article/doi/10.3969/j.issn.1001-5256.2023.06.007

引证本文 

刘津津, 张梦阳, 孙亚朦, 等. 慢性乙型肝炎抗病毒治疗适应证的变迁[J]. 临床肝胆病杂志, 2023, 39(6): 1299-1303