Lancet Neurol：疼痛：什么毒素能消除痛苦

蛇，蝎子，蜘蛛，河豚，芋螺，海葵，蜈蚣，和许多其他动物都含有毒素。去年，一些有趣的突破性认识已经出现：某些毒素如何产生疼痛，以及一些物种为什么对这些物质产生的疼痛没有反应。

毒液可由数百种毒素组成，其中许多能引起疼痛且这些毒素正在帮助科学家揭示疼痛体系的基本机制，以促进新镇痛药的发展。例如，A型肉毒毒素是痉挛的 既定治疗方法，治疗期间在临床上经常能看到肌松弛或疼痛缓解的不同的时间表，表明肌麻痹不是这种毒素镇痛作用的唯一原因。一个小组已经表明，对人体单次快 速静脉注射A型肉毒毒素能够阻止疼痛反应并在注射区无致敏反应，维持时间长达4周。A型肉毒毒素的镇痛作用部分由于它能降低神经纤维外周末梢神经肽（如降 钙素基因相关肽和P物质）和神经递质（如兴奋性氨基酸谷氨酸）的释放。这种效应会降低疼痛感受器对疼痛刺激的敏感性。【原文下载】

位于疼痛感受器的电压门控钠离子通道NaV 1.7是疼痛传导的重要介质。人体这一通道的功能获得或功能缺失能分别引起罕见的疼痛障碍或先天性痛觉丧失。不幸的是，NaV 1.7的选择性小分子拮抗剂一直难以发展。杨及其同事从中国红头蜈蚣的毒液中分离出μ-SLPTXSsm6a肽发现，它能有效地选择性抑制NaV 1.7。这种肽作用于NaV 1.7的电压感应域，使得通道更难以激活。该毒素对通常在小神经纤维末端表达的NaV 1.8通道没有影响。对于福尔马林引起的疼痛，大鼠全身毒素用药减轻动物行为反应比吗啡更有效，而对血压、心率或运动功能没有明显的影响。这些发现为人类 选择性靶向NaV 1.7提供了突破。

蝎子毒液中的毒素通过减缓通道的快速失活作用于NaV 1.7。该毒素可延长NaV 1.7开放时间，增加疼痛感受器产生的动作电位数目。注射蝎毒能导致常见家鼠长期剧烈的舔足，但是对蚱蜢小鼠影响很小甚至无影响。令人惊讶的是，蝎毒对蚱 蜢小鼠作用的缺乏原因不是NaV 1.7钠通道的变异，而是疼痛感受器上的NaV 1.8通道开口附近的变异。这种变异允许蝎毒与NaV 1.8结合并通过此通道抑制离子流。向爪子中注射福尔马林确定是一个良好的疼痛模型，可使普通鼠畏缩，反复提起并舔舐自己的爪子1个小时。然而，蚱蜢小鼠 对于注射蝎子毒素产生的疼痛无反应，并且毒素也能阻止福尔马林在这些动物中产生的疼痛反应，因为这些小鼠中变异的NaV 1.8能使蝎子毒素起到局部麻醉的作用。这些发现强调NaV 1.8通道通过疼痛感受器转导疼痛信号的重要性。

众所周知，泌尿道感染、龋齿、胃肠炎及其他感染是痛苦的。普遍认为疼痛是由引起感染的组织发炎和肿胀的免疫应答所致。新证据表明，金黄色葡萄球菌引起的皮肤 组织感染的疼痛，是由于自身的侵入细菌所致，而不是先前认为的免疫应答，细菌直接激活疼痛感受器可导致疼痛。最近的动物研究表明细菌、疼痛神经元和免疫系 统的关键细胞之间有直接的联系。细菌通过产生N-甲酰肽和成孔毒素α-溶血素直接激活疼痛感受器。此外，疼痛感受器终端能释放神经递质，可抑制对抗细菌感 染的免疫应答。阻断有关毒素受体以治疗这种疼痛也能避免免疫应答的抑制，从而促使更好的感染治疗。人们对天然毒素作用认识的进展有助于为下一代镇痛药的发展确定新靶标。

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