Nature：抗-EGFR疗法中的获得性抗药性

近日，Nature上两篇论文表明，K-Ras突变在临床抗药性/复发出现之前可以在患者血清中检测到。使用以“表皮生长因子受体”（EGFR）为目标的抗体，已成为治疗结肠直肠癌的一种成熟方法，但它们不能用于KRAS致癌基因上携带突变的患者。抗药性还会在最初有疗效的患者身上出现。

这两篇论文提出的明确证据表明，KRAS基因的突变是造成很多患者对“抗-EGFR抗体”产生获得性抗药性的原因。Misale等人通过细胞系模型发现，KRAS突变会造成对“西妥昔单抗”（cetuximab）的抗药性。在用“西妥昔单抗”或“帕尼单抗”治疗的结肠直肠癌患者中，抗药性与从事先存在的亚克隆选择的KRAS突变有关或是在治疗过程中获得的。

Diaz等人还发现，KRAS突变在对“帕尼单抗”有抗药性的患者中会积累。他们的数学模型表明，KRAS突变在治疗之前存在于肿瘤细胞中，这也许可以解释为什么临床复发通常是在治疗开始大约六个月后发现的——到这个时候，有抗药性的、携带KRAS突变的肿瘤细胞亚组就会扩大。这种明显无法避免的抗药性表明，如果要避免抗药性，将需要以一个以上致癌通道为目标的药物组合。

另一篇研究报道

doi:10.1038/nature11156
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PMID:

Emergence of KRAS mutations and acquired resistance to anti-EGFR therapy in colorectal cancer

Sandra Misale, Rona Yaeger, Sebastijan Hobor, Elisa Scala, Manickam Janakiraman, David Liska, Emanuele Valtorta, Roberta Schiavo, Michela Buscarino, Giulia Siravegna, Katia Bencardino, Andrea Cercek, Chin-Tung Chen, Silvio Veronese, Carlo Zanon, Andrea Sartore-Bianchi, Marcello Gambacorta, Margherita Gallicchio, Efsevia Vakiani, Valentina Boscaro, Enzo Medico, Martin Weiser, Salvatore Siena, Federica Di Nicolantonio, David Solit et al.

A main limitation of therapies that selectively target kinase signalling pathways is the emergence of secondary drug resistance. Cetuximab, a monoclonal antibody that binds the extracellular domain of epidermal growth factor receptor (EGFR), is effective in a subset of KRAS wild-type metastatic colorectal cancers1. After an initial response, secondary resistance…