J Thromb Haemost：XI因子二聚体的凝血酶激活是每个亚基的多阶段过程

研究背景：

血液凝血过程中，凝血因子XI（FXI）的激活是复杂而关键的一步，可以通过凝血酶等蛋白酶如FXIIa介导。然而，这些酶与FXI之间的相互作用是瞬时的，由于其瞬时性质，这一过程一直以来都难以深入研究。

研究方法：

本研究采用交联质谱（XL-MS）技术来定位凝血酶在FXI上的结合界面，以揭示这一复杂互动的细节。此外，通过分子动力学模拟，研究凝血酶结合后导致FXI激活的构象变化。为验证这一过程，使用已被证实可抑制凝血酶介导FXI激活的抗体1C10进行进一步实验。

研究结果：

在研究中，我们发现凝血酶在FXI轻链上的结合界面，主要涉及到残基Pro520。这一初步的相互作用触发了FXI的构象变化，而这一变化是由凝血酶结合到FXI的apple 1结构域引起的。这一过程是分两步进行的，第一步是Pro520的结合，第二步是构象变化引导FXI迁移到剪切位点。通过对apple 1结构域上的1C10结合位点的验证，我们支持了凝血酶在这一过程中的轨迹。通过对已知FXI突变位点的验证，我们进一步确认了这一过程的可靠性。此外，由于Pro520在前卡利克雷因（PK）中是保守的，我们的研究表明，即使不能激活PK，凝血酶仍然可以与其结合。

研究结论：

我们的研究深入揭示了FXI激活的多阶段过程。凝血酶首先通过与FXI中的Pro520结合，然后引发FXI的构象变化，使其迁移到剪切位点。通过详细分析凝血酶与FXI之间的相互作用，我们为未来干预出血或血栓形成的治疗方法提供了新的思路。这一深入的了解有助于揭示凝血系统中关键蛋白质的作用机制，为相关疾病的治疗策略提供了有力支持。

原始出处：

Barroeta AB, Albanese P, Kadavá T, Jankevics A, Marquart JA, Meijers JCM, Scheltema RA. Thrombin activation of the factor XI dimer is a multi-staged process for each subunit. J Thromb Haemost. 2024 Jan 17:S1538-7836(24)00012-6. doi: 10.1016/j.jtha.2023.12.038. Epub ahead of print. PMID: 38242207.