最新！四川大学华西医院揭示TLNC1促进肿瘤生长和转移的功能机制

导读：长链非编码RNA（lncRNA）已被证明在癌症的发展和进展中起着至关重要的作用。然而，它们在肝癌中的生物学作用和功能机制在很大程度上仍然未知。

近日，四川大学华西医院生物治疗与肿瘤中心国家重点实验室肝外科与肝移植科在《Molecular cancer》上发表了题为"Long noncoding RNA TLNC1 promotes the growth and metastasis of liver cancer via inhibition of p53 signaling"的研究论文，验证了TLNC1通过与TPR相互作用并诱导TPR介导的p53从细胞核到细胞质的转运发挥其致瘤功能，从而抑制p53靶基因的转录，最终促进肝癌的进展。

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-022-01578-w

研究背景

高复发率和转移率直接导致预后不良，是治疗肝癌的主要挑战之一。为了制定有效的策略来阻止肝癌的复发和转移，研究与肝癌复发和转移相关的生物学过程的详细分子机制至关重要。最近，据报道，多种lncRNA在许多癌症类型的肿瘤进展和转移中起着至关重要的作用。例如，lncRNA PVT1通过调节胆囊癌中的miR-143/HK2轴促进肿瘤进展。LncRNA BCRT1通过靶向miR-1303/PTBP3轴促进乳腺癌进展。LncRNA NEAT1激活Wnt/β-连环蛋白信号传导，并通过与DDX5相互作用促进结直肠癌进展。然而，肝癌复发和转移中的生物学功能和分子机制在很大程度上仍然未知。

TLNC1在肝癌组织中高表达，与患者预后相关

为了找到与肝癌发展和进展相关的lncRNAs，我们对11对肝癌和相邻正常肝组织进行了RNA-seq，并鉴定了328个显著改变的lncRNA。

为了缩小候选lncRNAs的范围，我们首先利用TCGA LIHC队列（50对）的RNA-seq数据，鉴定出658个显著改变的lncRNAs。通过WCH和TCGA队列的交叉，鉴定出101个显著改变的lncRNAs，随后根据TCGA LIHC队列的总生存期（OS）和无病生存期（DFS）数据对其进行生存分析。经过生存分析，我们成功鉴定出5个候选lncRNA，它们在肿瘤和正常组织之间有显著差异表达，并且与肝癌患者的OS和DFS均显著相关。接下来，通过qRT-PCR对20对组织样品验证这些候选lncRNA的表达水平。基于表达水平数据，TLNC1被选为候选lncRNA进行进一步研究，因为它是上述5种候选lncRNA中丰度最高的。此外，我们扩大了样本量（n = 72），以确认TLNC1在肝癌组织中显著高表达。在TCGA LIHC队列中也观察到了一致的结果。

TLNC1在肝癌组织中上调

TLNC1的高表达促进肝癌细胞在体外和体内的生长和转移

为了确定TLNC1是否具有致瘤lncRNAs的功能，我们构建了两种TLNC1过表达肝癌细胞系SNU449和HCCLM3细胞。鉴定表明，TLNC1的高表达显著提高了SNU449和HCCLM3细胞的细胞增殖。此外，我们证明了与指定的对照相比，TLNC1高表达肝癌细胞的细胞运动性增加。

为了验证TLNC1在体内的致癌功能，我们首先构建了皮下异种移植肝癌小鼠模型，发现TLNC1的高表达大大增加了异种移植肿瘤的体积和重量。此外，建立肝原位植入模型和肺转移模型，评价TLNC1过表达对肿瘤转移的影响。体内成像系统（IVIS）成像结果表明，TLNC1过表达组在肝脏中表现出更强的生物发光信号强度。同时，TLNC1的高表达显著促进了肝癌细胞的肝脏定植，TLNC1高表达组在肺转移模型中表现出更多的肺转移灶。

综上所述，这些数据表明TLNC1高表达促进了肝癌的细胞增殖和转移。

TLNC1促进肝癌细胞的肿瘤生长和转移

研究意义

综上所述，我们的研究表明，TLNC1能够在体外和体内促进肝癌的肿瘤生长和转移。在机制上，我们证明了TLNC1可以与TPR相互作用，加强TPR与CRM1之间的相互作用，进而促进p53的核输出，导致一系列肿瘤抑制因子的下调和许多癌基因的上调，最终有助于肝癌肿瘤生长和转移的诱导。此外，我们证明了TLNC1与肝癌患者的OS和DFS密切相关，TLNC1和p21（p53靶基因）的组合可以作为肝癌患者的预后生物标志物。

参考资料：

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-022-01578-w

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。