羟氯喹阻断SARS-CoV-2进入哺乳动物细胞培养中的内吞途径

2022-10-26 August MedSci原创 发表于上海

羟氯喹(HCQ)是一种用于治疗狼疮和疟疾的药物,被提议用于治疗SARS冠状病毒-2(SARS-CoV-2)感染,尽管存在争议。

目前,全世界已有数百万人感染了SARS-CoV-2。针对严重症状的拟议治疗方法包括众所周知的FDA批准的抗疟和抗炎药氯喹(CQ)及其衍生物羟氯喹(HCQ),但它们的作用机制在人类细胞中知之甚少。

HCQ在SARS-CoV-2感染性中的作用机制模型:

在针对COVID-19重症患者的多项研究中,血液中的胆固醇似乎很低。然而,在同一患者的单核细胞中测量的细胞胆固醇浓度升高,表明在疾病的晚期阶段血液和组织出现相反的结果。重要的是,胆固醇的合成和对免疫细胞的摄取是炎症的关键影响因素胆固醇转运蛋白载脂蛋白E(apoE)将胆固醇装载和卸载到细胞膜和从细胞膜卸载胆固醇,使我们能够在体外和体内操纵胆固醇水平。

胆固醇决定了羟氯喹在肺细胞中的作用:

有趣的是,CQ是一种麻醉剂 - 皮下注射CQ产生足以执行外科手术的即时局部麻醉。此外,CQ和局部麻醉剂丁卡因都是疏水性的,并且含有叔胺。由于CQ和局部麻醉剂(如丁卡因)是弱碱,它们的摄取会改变膜内的酸碱平衡。此外,常见的局部麻醉剂(如甲哌卡因、布比卡因和丁卡因)和其他GM1簇干扰化合物(如甾醇和环糊精)可以发挥抗病毒或抗菌活性。萜类化合物也可以破坏病毒的进入;这个过程是胆固醇依赖性的。

麻醉剂和羟氯喹抑制SARS2-PV进入培养细胞:

在体外,HCQ有效地抑制病毒进入,但其在临床中的使用受到相互矛盾的结果的阻碍。最近,麻醉剂被证明可以破坏单唾液四十六烷基神经节苷脂1(GM1)脂质的有序簇。这些相同的脂质簇将SARS-CoV-2表面受体血管紧张素转换酶2(ACE2)招募为内吞脂质,远离磷脂酰肌醇4,5双磷酸(PIP2) 群集。在这里,研究者采用培养的哺乳动物细胞(VeroE6,A549,H1793和HEK293T)的超分辨率成像来显示HCQ直接扰动ACE2受体与内吞细胞脂质和PIP的2集群。在升高(高)胆固醇时,HCQ使ACE2纳米镜距离远离内吞脂质。在静息(低)胆固醇的细胞中,ACE2主要与PIP相关2群集和 HCQ 使 ACE2 远离 PIP2簇—红霉素具有类似的作用。

羟氯喹从肾细胞中的GM1和PIP2簇中取代ACE2:

因此,研究者得出结论,HCQ通过高和低组织胆固醇中的两种不同机制抑制病毒进入,并且在抑制组织蛋白酶-L之前这样做。HCQ临床试验和动物研究在评估剂量和疗效时需要考虑组织胆固醇水平。

 

参考文献:Yuan Z, Pavel MA, Wang H, Kwachukwu JC, Mediouni S, Jablonski JA, Nettles KW, Reddy CB, Valente ST, Hansen SB. Hydroxychloroquine blocks SARS-CoV-2 entry into the endocytic pathway in mammalian cell culture. Commun Biol. 2022 Sep 14;5(1):958. doi: 10.1038/s42003-022-03841-8. PMID: 36104427; PMCID: PMC9472185.

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