【盘点】2019年10月24日Blood研究精选

2019-10-26 MedSci MedSci原创

2019年10月24日Blood研究精选

1】转铁蛋白的N/C叶特异性调节红细胞的生成和对EPO的反应性

https://doi.org/10.1182/blood.2018893099

转铁蛋白,是血浆中主要的铁结合分子,与细胞表面受体相互作用,传递铁,调节铁调素的表达和红细胞生成。转铁蛋白通过两个同源叶(NC)中的一个或两个结合与释放铁。研究人员推测N叶和C叶中铁质占用的会特异性影响转铁蛋白的功能,为验证该推论,Parrow等人建立N叶或C叶铁结合缺陷的突变小鼠(TfN-blTfC-bl)。

任何一种突变的纯合小鼠都有肝细胞铁负荷和肝铁调素表达降低(相对于铁浓度),虽然降低程度不同。两种小鼠模型都表现出铁限制红细胞生成的某些方面,包括原卟啉锌水平升高、血红蛋白水平下降和小红细胞增多。此外,TfN-bl/N-bl小鼠也表现出了预期的铁限制对红细胞生成的影响作用(如促红细胞生成素升高,但RBC计数无增加),同时对外源性促红细胞生成素的反应差。与此相反,TfC-bl/C-bl小鼠表现为RBC计数升高,对外源性促红细胞生成素的反应过度,且足以改善贫血。最后,杂合小鼠的表现进一步支持相对的N叶和C叶铁占用在转铁蛋白介导的铁稳态和红细胞生成调控中的作用。

2靶向抑制CD47-SIRPα的治疗活性需要Fc-FcγR的相互作用

https://doi.org/10.1182/blood.2019001744

CD47抗体,与肿瘤细胞上的CD47结合、阻断其与吞噬细胞上的SIRPα相互作用,在多种癌症中均具有抗肿瘤作用,包括T细胞淋巴瘤TCL)。近期,研究人员发现细胞表面的CD47在原发性TCLs上的差异性表达,而也可以抑制吞噬作用的IMHC普遍表达。

多种单克隆抗体(mAbs)可阻断CD47-SIRPα相互作用,促进TCL细胞的吞噬作用,靶向IMHC的抗体一起应用时可增强该作用。在TCL系中,表面CD47和调节CD47凝集的基因的表达水平与CD47阻断诱导的吞噬作用程度无关。用CD47单抗短疗程治疗多发性人TCL患者来源的移植瘤(PDXs)或具有免疫功能的小鼠TCL模型,可显著降低其淋巴瘤负担,延长存活期。耗竭体内的吞噬细胞可拮抗CD47抗体的作用,但耗竭中性粒细胞无此效应。仅抗CD47抗体的Fab’)2片段不能诱导人巨噬细胞的吞噬作用,提示该过程需要Fc-FcγR相互作用。相反,仅F(ab)2片段可增强小鼠巨噬细胞的吞噬作用,且与SLAMF7-Mac-1互用无关。全长的抗CD47 mAb也可诱导FcγR缺陷小鼠巨噬细胞的吞噬作用。与抗CCR4 mAbmogamulizumabIMHC封闭抗体一起应用时可放大IgG1CD47mAb诱导吞噬作用和NK细胞介导的TCL细胞毒性。

3MDS/AML成人患者的生殖细胞DDX41突变

https://doi.org/10.1182/blood.2019000909

生殖细胞DDX41基因突变与家族性骨髓增生异常综合征(MDS)和急性髓系白血病(AML)有关。研究人员在1385MDSAML患者中分析了DDX41相关性髓系恶性肿瘤的患病率和特征。

采用二代测序技术,研究人员从43个无亲缘关系的患者中鉴定出28个不同的生殖细胞DDX41突变,并将其分为因果型(21)或意义不明型(7)。研究人员将重点放在携带因果型突变的33位患者(2.4%)上。这33位患者,中位年龄69岁,大部分为男性(79%)。只有9位(27%)患者具有血液恶性肿瘤家族史,但15(46%)在确诊MDS/AML前有血细胞减少症的病史。多数患者的核型正常(85%),最常见的体细胞突变是DDX41二次突变(79%)。高风险型DDX41 MDS/AML患者采用强化化疗(9位)或阿扎替丁(11位)治疗的总体缓解率分别为100%73%,中位总体存活期为5.2年。

【4】Resolvin D4 (RvD4)可减轻病理性血栓形成

https://doi.org/10.1182/blood.2018886317

深静脉血栓形成(DVT)是一种常见的心血管疾病,极其影响生活质量,目前缺乏安全有效的治疗措施来有效减少已形成的血栓。采用基于LC-MS/MS的代谢脂质组学方法,研究人员构建了在小鼠DVT进展过程中的内源性生物合成的特异性促分解介质(SPMs)、促炎和血栓前脂质介质。

予以小鼠resolvin D4 (RvD4),一种在血栓自然溶解开始时富集的SPM,可以显著降低血栓负担,明显减少中性粒细胞浸润,促进血栓中的单核细胞溶解,并增加处于早期凋亡状态的细胞数量。此外,RvD4还可促进其他参与炎症溶解的D系列分解蛋白的生物合成。来源于Rvd4处理的小鼠的中性粒细胞不太容易受到离子霉素诱导的中性粒细胞细胞外陷阱(NETs)释放的影响(NETs是一种去密度的染色质网状结构,内衬组蛋白和中性粒细胞蛋白,对DVT的发育至关重要)。

5表观遗传修饰剂联合应用可有效治疗外周T细胞淋巴瘤

https://doi.org/10.1182/blood.2019001285

外周T细胞淋巴瘤(PTCL)对表观遗传修饰因子具有独特的敏感性。根据组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂与低甲基化剂在预临床PTCL模型中的协同作用,研究人员开展一1期试验,明确晚期淋巴恶性肿瘤特别是PTCL)患者(口服5-氮杂胞苷(AZA)和罗米地辛(ROMI)的最大耐受剂量和安全性。

本试验共有7个队列,AZA的剂量范围:100 mg/ 1-14-300 mg/ 1-21天,ROMI的剂量范围:10 mg/m2 815-14 mg/m2 81522天,21-35天为一疗程。主要结点有最大耐受剂量(MTD)和剂量限制性毒性(DLT)。共招募了31位患者。AZAMTD1-14 300 mg/天,ROMIMTD是第81522 14 mg/m2,两者都是35天一疗程。DLT包括4级血小板减少、延长的3级血小板减少、4级中性粒细胞减少和胸腔积液。无治疗相关的死亡。相比于非T细胞淋巴瘤,这种联合疗法对于PTCL患者更有效。所有患者、非T细胞淋巴瘤患者和T细胞淋巴瘤患者的总体缓解率分别是23%5%55%

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