心房颤动抗凝治疗进展——新型抗凝药物

心房颤动（房颤）是临床上最常见的持续性心律失常，显著增高致死率和致残率[1]，而血栓栓塞所致的缺血性卒中是房颤患者致残和致死的主要原因，因此房颤血栓并发症的预防非常重要。尽管传统抗凝药物在房颤卒中预防上发挥了巨大的作用，并且目前仍是中坚力量，但是因使用不方便限制了广泛应用，因此房颤抗凝新药的研发近些年成为了该领域的热点问题并且取得了巨大的进展，本文重点针对这些新型抗凝药物进行综述。 

1 房颤抗栓治疗现状 

大量临床研究为房颤患者抗栓策略的临床应用提供了坚实的证据。荟萃分析[2]发现，相对于安慰剂，调整剂量的华法林可使卒中的相对风险降低64％，抗血小板药物阿司匹林相对安慰剂仅降低卒中风险22％。ACTIVE-W研究（氯吡格雷与厄贝沙坦预防房颤患者血管事件试验，氯吡格雷+阿司匹林与华法林比较）[3]则发现华法林组主要终点（首次发生卒中、体循环栓塞、心肌梗死或血管原因死亡）年发生率为3.9％，明显低于双重血小板治疗组（5.6％，p=0.0003），两组大出血风险相似，但总的出血风险双重抗血小板治疗明显高于华法林（15.4％ vs 13.2％, p=0.001）。ACTIVE-A研究（氯吡格雷与厄贝沙坦预防房颤患者血管事件试验，氯吡格雷+阿司匹林与阿司匹林比较）[4]则发现氯吡格雷+阿司匹林与单用阿司匹林相比，卒中的相对风险为0.7（95％可信区间：0.6~0.8, P<0.001），相对风险降低28％。但是双重抗血小板治疗组大出血风险明显高于单用阿司匹林组（2.0％ vs 1.3％, P<0.001）。

从上述研究结果来看，目前调整剂量的华法林仍是预防房颤卒中的最佳选择。当前欧美房颤治疗指南[5, 6]推荐卒中高危患者优先应用华法林治疗，不适合华法林或无危险因素的患者可应用阿司匹林。新近一项纳入132,372例非瓣膜性房颤患者的大型队列研究提示，应用阿司匹林不能带来临床净效益，且增加出血风险[7]，阿司匹林在房颤患者血栓事件预防中的地位可能需要重新评价。

欧美注册研究发现，临床上约有40％~50％卒中中、高危房颤患者未接受和/或不适合华法林治疗[8-11]，即使在接受华法林治疗的患者中，30个月后有1/3停止了华法林治疗[8]。在中国，华法林应用率则更低，不到10％，约40％~60％的患者选择使用阿司匹林治疗[12, 13]，即使是急性缺血性脑卒中合并房颤的患者，华法林使用率也仅20％，其中未发生卒中时使用率为8％，卒中后住院期间为11％，出院后3个月及12个月随访时使用率分别为13％和10％[14]。荟萃分析[15]显示华法林相对于阿司匹林，显著增加大出血的风险（2.2 vs 1.3 事件/100患者年）， 对出血风险的担忧是华法林应用不足的主要原因之一。华法林的其它局限性还包括：起效慢；安全有效窗口很窄需要长期监测并调整剂量；代谢受药物或食物影响等。

2 新型抗凝药物研究进展 

新型口服抗凝药以固定剂量使用，无须监测抗凝活性，与药物、食物相互作用少，具有良好的耐受性和安全性，近年来成为研究的热点。主要包括IIa因子抑制剂（希美加群和达比加群）、Xa因子抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班）等。目前，这些新型抗凝药在房颤卒中预防领域已完成或正在进行III期临床研究。

2.1 希美加群

有两项大型III期临床研究（开放设计的SPORTIFIII[16]研究和双盲设计的SPORTIF V[17]研究）比较了希美加群和华法林预防房颤卒中的安全性和疗效。前者纳入3,410例房颤患者，平均随访17个月，后者纳入3,922例患者，平均随访20个月。SPORTIFIII研究发现希美加群与调整剂量的华法林效果相当（卒中和体循环栓塞事件发生率希美加群1.6％ vs华法林 2.3％），SPORTIF V研究发现希美加群组卒中和体循环栓塞事件的年发生率为1.6％，华法林组的发生率为1.2％，希美加群的疗效与华法林相当，两组大出血风险接近，但总年出血发生率在希美加群组更低（3.7％ vs 4.7％）。然而希美加群的肝毒性（谷丙转氨酶高于正常值上限3倍）却远高于华法林（6.1％ vs 0.8％）。因此，希美加群于2006年2月撤出市场。

2.2 达比加群

RE-LY研究[18]（长期抗凝治疗的随机对照评估研究，达比加群与华法林比较）入组了18,113例至少有1项卒中危险因素的房颤患者，随机分为华法林开放组及达比加群110mg（bid）或150mg（bid）双盲组。平均随访2年后发现主要终点（卒中和体循环栓塞）的发生率在华法林、达比加群110mg和达比加群150mg组分别为每年1.7％、1.5％和1.1％，大出血的发生率三组分别为每年3.4％、2.7％和3.1％，提示达比加群110mg疗效与华法林相当，大出血风险更低；达比加群150mg疗效优于华法林，相对风险降低34％，大出血风险与华法林相当。此外，出血性卒中发生率达比加群110mg组和150mg组分别为每年0.12％和0.10％，明显低于华法林组0.4％，其中颅内出血发生率在两个剂量组也均显著低于华法林组；三组的全因死亡率相似。总之，RE-LY研究证实了达比加群预防房颤卒中的疗效和安全性，美国食品药品管理局（FDA）在2010年10月批准其上市，2011年美国心脏学会（AHA）/美国心脏病学会基金会（ACCF）/美国心律协会（HRS）联合更新指南，推荐达比加群作为华法林的一种替代手段，可有效用于房颤卒中预防[19]。

2.3 利伐沙班

ROCKET AF研究（每天一次口服直接Xa因子抑制剂利伐沙班与维生素K拮抗剂预防房颤卒中和栓塞的比较试验）[20]共纳入14,264例至少有2项卒中危险因素的房颤患者（约90％ CHADS2积分≥3分）随机分为利伐沙班（20mg,qd）或华法林治疗。治疗意向性人群分析结果发现，利伐沙班组主要终点（卒中和体循环血栓）的年发生率为2.1％，不劣于华法林组2.4％（P=0.12），但治疗期间主要终点的发生率两组分别为1.7％和2.2％，利伐沙班优于华法林，相对风险降低21％（P=0.02）。研究还发现，出血性卒中利伐沙班发生率为0.3％，显著低于华法林的0.4％。大出血和临床相关的非大出血的复合终点发生率利伐沙班为14.9％，与华法林的14.5％相当，而关键部位出血、致死性出血及颅内出血则显著降低。心肌梗死的发生率两组相当（利伐沙班0.9％ vs华法林1.1％），肝脏安全性两组也相似。基于ROCKET-AF研究结果，美国FDA在2011年11月份批准其上市用于房颤卒中预防。

2.4 阿哌沙班

AVERROES研究（阿哌沙班与阿司匹林减少卒中风险比较研究）[21]入组5,599例至少有1项卒中危险因素且不适合服用华法林的房颤患者，随机分为阿哌沙班（剂量为5 mg, bid）治疗或阿司匹林（81~324 mg/d）治疗，平均随访期为1.1年。结果发现阿哌沙班组主要终点（卒中和体循环栓塞）年发生率为1.6％，显著低于阿司匹林组（3.7％）（P<0.001）。大出血的年发生率两组相当（1.4％ vs 1.2％, P=0.57）。由于阿哌沙班获益显著优于阿司匹林，该研究提前终止。阿哌沙班相对于阿司匹林年卒中风险降低54％（1.6％ vs 3.4％），而相似人群的ACTIVE-A研究[4]则发现双重抗血小板相对于阿司匹林仅使卒中风险降低28％，但大出血风险增加。这些间接的比较提示，阿哌沙班可能比氯吡格雷+阿司匹林更有效，出血风险更低。AVERROES研究还发现阿哌沙班组的停药率比阿司匹林组降低12％且不良事件少，提示阿哌沙班具有良好的耐受性，方便长期服用。ARISTOTLE研究（阿哌沙班减少房颤患者卒中和其它栓塞事件的研究）[22]为双盲、双模拟设计，在全球入组18,206例至少有一个卒中危险因子的房颤患者，随机分为阿哌沙班（剂量为5 mg, bid）治疗或华法林治疗，平均随访期为1.8年。结果发现阿哌沙班组主要终点（卒中和体循环栓塞）的发生率为每年1.3％，显著低于华法林组（每年1.6％），相对风险降低21％（p=0.01）；此外，大出血风险（国际血栓与止血学会标准）降低31％（P<0.001），全因死亡风险降低11％（P=0.047）。该研究还发现阿哌沙班与华法林相比出血性卒中风险降低49％（P<0.001）、颅内出血风险降低58％（P<0.001）、年总出血风险也显著降低（18.1％ vs 25.8％, P<0.001），而肝脏安全性与华法林相似。年龄≥75岁、中重度肾损害、亚太地区人群等的亚组分析显示，阿哌沙班的疗效及出血安全性结果与整体结果一致。总之，在预防卒中或体循环栓塞方面，阿哌沙班优于华法林，且出血更少，死亡率更低。基于AVEROES和ARISTOTLE两项研究结果，美国FDA已将阿哌沙班放入优先审评通道，预计在2012年批准上市[23]。

2.5 依度沙班

依度沙班在房颤卒中预防领域正在进行一项III期临床研究，即ENGAGE AF-TIMI48研究（新一代Xa因子抑制剂在房颤患者中的抗凝作用-心肌梗死溶栓试验48）[24]，该研究将入组20,500例卒中中危房颤患者（CHADS2积分≥2），随机分为依度沙班30mg、60mg组及华法林组，比较依度沙班与华法林的疗效和安全性，研究预计2012年结束。

最近，Amitava等[25]利用丹麦的非瓣膜性房颤注册数据库，应用模型模拟分析达比加群、利伐沙班、阿哌沙班在临床实践中的临床净效益（平衡缺血性卒中和颅内出血风险）。结果也发现，CHADS2积分=0分但出血风险高时，达比加群110mg和阿哌沙班有明显净效益，CHA2DS2-VASc积分=1分时，达比加群（110mg和150mg）和阿哌沙班均有明显净效益。当CHADS2积分≥1分或CHA2DS2-VASc积分≥2分时，三种口服抗凝药净效益均明显优于华法林，且出血风险越高，临床净效益越明显。

   随着人口老龄化，我国房颤患者将明显增加，房颤防治将面临严峻挑战。抗栓治疗预防血栓栓塞并发症是房颤治疗的重要内容之一，华法林虽然能显著降低卒中风险，但由于其自身局限性，在临床实践中应用严重不足，新型口服抗凝药物预防房颤卒中不劣于甚至优于华法林，同时还减少出血性卒中及大出血风险。因此，新的抗血栓药物会有助于大大提高房颤的抗凝治疗率。 

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