中国学者发现NASH新靶点,具有重大临床意义

2017-02-25 会飞的鱼 医药魔方数据

非酒精性脂肪肝炎(NASH)是一种常见的慢性肝病,表现为严重的肝脏脂肪堆积和炎症反应,常常伴有纤维化和代谢紊乱,最终导致更为严重的肝硬化和肝癌。目前,NASH发病机制并不明确,临床上尚无有效治疗NASH的药物,其医疗需求远未得到满足。在研药物靶点主要有PPARα/δ、法尼酯X受体(FXR)、CCR2/CCR5等。2月22日,Biocentury报道中国科学家发现了一种治疗NASH的新靶点:CASP

非酒精性脂肪肝炎(NASH)是一种常见的慢性肝病,表现为严重的肝脏脂肪堆积和炎症反应,常常伴有纤维化和代谢紊乱,最终导致更为严重的肝硬化和肝癌。

目前,NASH发病机制并不明确,临床上尚无有效治疗NASH的药物,其医疗需求远未得到满足。在研药物靶点主要有PPARα/δ、法尼酯X受体(FXR)、CCR2/CCR5等。

2月22日,Biocentury报道中国科学家发现了一种治疗NASH的新靶点:CASP8和FADD样细胞凋亡调节器(CFLAR;c-FIP),该项研究成果发表在了2月20日的Nature Medicine。

这篇题为Targeting CASP8 and FADD-like apoptosis regulator ameliorates nonalcoholic steatohepatitis in mice and nonhuman primates(CFLAR调节剂可改善小鼠和非人灵长类动物的非酒精性脂肪肝炎)的论文首次揭示了天然免疫重要分子CFLAR在NASH疾病进程中的关键负调控作用,对NASH的防治具有临床指导意义,通讯作者为武汉大学李红良教授。

来自武汉大学生科院和武汉大学人民医院的研究人员发现,NASH患者肝脏CFLAR蛋白水平要低于健康人,且其表达水平与NASH进展呈负相关。

经基因敲除,缺乏CFLAR肝脏表达的小鼠相比对照组表现出更严重的脂肪沉积、更高的炎症介质水平和更差的血糖控制能力,而CFLAR过表达的小鼠则在高脂饮食下有效减少肝脏脂质沉积和炎症反应。

CFLAR对肝功能的影响依赖于细胞凋亡信号调节激酶1表达(ASK1,map3k5)。研究人员发现,CFLAR通过抑制ASK1的N端二聚化的形成,阻断ASK1的激活,从而改善并逆转NASH进程。

在灵长类动物模型中,用病毒载体将缩短的CFLAR序列递送入动物体内能有效防止高脂饮食小鼠代谢综合征的产生,并改善其组织学纤维化程度、血糖控制和炎症反应。

吉利德ASK1抑制剂selonsertib (GS-4997)目前正开发用于NASH。2016年10月,该药物在一个72人的NASH II期临床显示一定疗效信号,在肝脏疾病严重程度多个评价指标方面均表现出明显改善,从而进入III期临床。

研究人员在论文中指出,靶向CFLAR能提供比selonsertib更直接的治疗方案。CFLAR直接与ASK1的N端结合从而抑制其二聚化,阻止其活化过程,而selonsertib则是与ATP竞争性结合ASK1 催化激酶结构域。

版权声明:
本网站所有内容来源注明为“梅斯医学”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料,版权均属于梅斯医学所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,授权转载时须注明来源为“梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章,或“梅斯号”自媒体发布的文章,仅系出于传递更多信息之目的,本站仅负责审核内容合规,其内容不代表本站立场,本站不负责内容的准确性和版权。如果存在侵权、或不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。
在此留言
评论区 (2)
#插入话题
  1. [GetPortalCommentsPageByObjectIdResponse(id=1288198, encodeId=0cec12881987d, content=<a href='/topic/show?id=f10658e342d' target=_blank style='color:#2F92EE;'>#新靶点#</a>, beContent=null, objectType=article, channel=null, level=null, likeNumber=21, replyNumber=0, topicName=null, topicId=null, topicList=[TopicDto(id=58734, encryptionId=f10658e342d, topicName=新靶点)], attachment=null, authenticateStatus=null, createdAvatar=, createdBy=acc3210, createdName=lsndxfj, createdTime=Mon Feb 27 13:49:00 CST 2017, time=2017-02-27, status=1, ipAttribution=), GetPortalCommentsPageByObjectIdResponse(id=1301177, encodeId=a46c13011e73c, content=<a href='/topic/show?id=38e32852fe' target=_blank style='color:#2F92EE;'>#ASH#</a>, beContent=null, objectType=article, channel=null, level=null, likeNumber=20, replyNumber=0, topicName=null, topicId=null, topicList=[TopicDto(id=2852, encryptionId=38e32852fe, topicName=ASH)], attachment=null, authenticateStatus=null, createdAvatar=, createdBy=39a0295, createdName=kksonne, createdTime=Mon Feb 27 13:49:00 CST 2017, time=2017-02-27, status=1, ipAttribution=)]
    2017-02-27 lsndxfj
  2. [GetPortalCommentsPageByObjectIdResponse(id=1288198, encodeId=0cec12881987d, content=<a href='/topic/show?id=f10658e342d' target=_blank style='color:#2F92EE;'>#新靶点#</a>, beContent=null, objectType=article, channel=null, level=null, likeNumber=21, replyNumber=0, topicName=null, topicId=null, topicList=[TopicDto(id=58734, encryptionId=f10658e342d, topicName=新靶点)], attachment=null, authenticateStatus=null, createdAvatar=, createdBy=acc3210, createdName=lsndxfj, createdTime=Mon Feb 27 13:49:00 CST 2017, time=2017-02-27, status=1, ipAttribution=), GetPortalCommentsPageByObjectIdResponse(id=1301177, encodeId=a46c13011e73c, content=<a href='/topic/show?id=38e32852fe' target=_blank style='color:#2F92EE;'>#ASH#</a>, beContent=null, objectType=article, channel=null, level=null, likeNumber=20, replyNumber=0, topicName=null, topicId=null, topicList=[TopicDto(id=2852, encryptionId=38e32852fe, topicName=ASH)], attachment=null, authenticateStatus=null, createdAvatar=, createdBy=39a0295, createdName=kksonne, createdTime=Mon Feb 27 13:49:00 CST 2017, time=2017-02-27, status=1, ipAttribution=)]
    2017-02-27 kksonne