中日对比：PEG IFN治疗慢性丙肝的疗效很大化
2012-07-02 庞琳娜 中国医学论坛报
【导语】目前，丙型肝炎病毒（HCV）感染率的不断升高，慢性丙型肝炎已成为继乙型病毒性肝炎后的又一重大病毒性肝病。据统计，全球抗-HCV血清阳性率为0.6%~3%。近年来抗HCV治疗取得了可喜进展。聚乙二醇干扰素（PEG IFN）/利巴韦林（RBV）标准方案的持续病毒学应答（SVR）率令人振奋，直接抗病毒药物（DAA）获准进入临床，有望形成新的治
【导语】目前，丙型肝炎病毒（HCV）感染率的不断升高，慢性丙型肝炎已成为继乙型病毒性肝炎后的又一重大病毒性肝病。据统计，全球抗-HCV血清阳性率为0.6%~3%。近年来抗HCV治疗取得了可喜进展。聚乙二醇干扰素（PEG IFN）/利巴韦林（RBV）标准方案的持续病毒学应答（SVR）率令人振奋，直接抗病毒药物（DAA）获准进入临床，有望形成新的治疗方案，并进一步提高SVR率。
在2011年更新的欧洲肝脏研究学会（EASL）和2012年亚太肝脏研究学会（APASL）丙肝治疗指南中[
2011EASL+临床实践指南：丙型肝炎病毒感染的管理.pdf][2012+APASL+丙型肝炎病毒感染共识和治疗程序.pdf]，充分展示了这些最新成果。近日，丙肝领域国际知名专家、日本仓敷医学中心久保木真（Makoto Kuboki）教授来华就丙肝治疗进展进行讲学，与大家分享了日本应用PEG IFN的经验，由于日本在疾病特点及诊疗方案方面有诸多与中国类似的地方，因此，久保木真教授的经验对我国医师的临床实践具有重要参考价值。
在2011年更新的欧洲肝脏研究学会（EASL）和2012年亚太肝脏研究学会（APASL）丙肝治疗指南中[
2011EASL+临床实践指南：丙型肝炎病毒感染的管理.pdf][2012+APASL+丙型肝炎病毒感染共识和治疗程序.pdf]，充分展示了这些最新成果。近日，丙肝领域国际知名专家、日本仓敷医学中心久保木真（Makoto Kuboki）教授来华就丙肝治疗进展进行讲学，与大家分享了日本应用PEG IFN的经验，由于日本在疾病特点及诊疗方案方面有诸多与中国类似的地方，因此，久保木真教授的经验对我国医师的临床实践具有重要参考价值。 中国HCV感染流行特征
亚洲是HCV感染高发区，1992-1995年中国病毒性肝炎血清流行病学调查显示，普通人群HCV感染率为3.2%，虽低于印度（9%），但由于人口基数大，估计总感染人数高达3840万。中国HCV感染率以东北地区最高（4.6%），无性别分布差异，按年龄段分析，40~50岁人群发病率最高（4%）。
中国的HCV基因型与日本非常相似，包括1a、1b、2a、2b和3a，其中以1b 和2a最多见，占70%~80%。已知HCV基因型可预测抗病毒治疗的疗效，基因2/3型患者的治疗应答优于基因1型患者。 基因型1b患者对治疗的应答差，且与进展为肝细胞癌（HCC）密切相关。因此，在中国和日本，抗HCV治疗更应引起关注。
抗HCV治疗选择
干扰素（IFN）治疗不仅可清除HCV，更重要的是，可延缓发生HCC的进程，对IFN治疗后获得SVR的患者随访20年，进展为HCC的比例显著低于非IFN治疗和IFN治疗应答不佳的患者。同时，病毒清除后已发生的肝纤维化亦可恢复。无论从疗效还是预后角度，IFN治疗均获得学术界的公认和多国指南一致推荐。
表 2009年版日本慢性丙型肝炎治疗指南关于抗HCV的推荐意见
日本2009年版《慢性丙肝治疗指南》建议，在高病毒载量患者，对基因1型者建议给予PEG IFN α-2a /RBV或PEG IFN α-2b/RBV（48~72 周），对基因2型患者建议给予PEG IFN α-2b/RBV（24周）。在低病毒载量患者，对基因1型者建议给予IFN单一疗法（24 周）或PEG IFN α-2a（24~48 周），对基因2型患者建议给予IFN单一疗法（8~24周）或PEG IFN α-2a（24~48 周）（见表）。
PEG IFN在日本临床应用概况
图1 PEG IFN α-2b与PEG IFN α-2a在日本市场的占有率
市场占有率 在日本临床应用的各种干扰素中，PEG IFN α-2b市场占有率最高（50.5%），就PEG IFN而言，PEG IFN α-2b与PEG IFN α-2a的市场占有率分别为68.5%和31.5%（图1，源于2008年IMS/MIDAS统计数据）。对仓敷医学中心1992-2011年的临床病例进行分析发现，应用PEG IFN α-2b治疗的患者数亦远高于PEG IFN α-2a（1182例对387例），可见PEG IFN α-2b是日本抗HCV治疗标准方案的主要组成药物。
抗病毒疗效 不同的PEG IFN应用于日本HCV感染患者的疗效类似。2007年发表的一项Ⅲ期随机多中心双盲试验纳入日本基因1b型慢性丙肝患者共200例，随机分为PEG IFN α-2a/RBV和PEG IFN α-2a/安慰剂组。结果显示，治疗48周后，两组的SVR率分别为60.6%和46.7%。应用PEG IFN α-2b进行的一项患者特征相似的临床研究得出了类似的结果，初次接受和再次接受PEG IFN治疗者的SVR率分别为57.8%和55.8%。对于基因2a/2b 患者，研究显示，PEG IFN α-2a单一疗法48周的SVR率为70.9%，对复发患者续以PEG IFN α-2b/RBV治疗24周，SVR率仍可达87.5%。
副作用 两种PEG IFN在日本临床应用中的副作用发生情况显著不同，以PEG IFN α-2a的副作用发生更多见。仓敷医学中心的数据显示，139例接受PEG IFN α-2a治疗患者严重副作用发生率高达10.8%，包括脑出血、消化道出血、间质性肺炎等，而14例接受PEG IFN α-2b治疗患者严重副作用比例相对较低，仅为1.4%。
图2 PEG IFN α治疗期间血小板下降的情况
（PEGIFN α-2b 治疗期间在血小板下降方面的安全性优于PEGIFN α-2a）
2003-2006年日本临床应用PEG IFN α-2a的严重副作用统计显示，因副作用导致的死亡共27例。血小板下降是IFN类药物主要的不良反应之一。PEG IFN α-2b和PEG IFN α-2a治疗期间血小板最多下降30%和49.9%，以后者更为严重（图2）。贫血是IFN的又一重要不良反应，临床病例分析显示， 在PEG IFN α-2a单药治疗和PEG IFN/RBV治疗时可观察到显著的血红蛋白水平降低，分别达2 g/dl和4 g/dl，PEG IFN和RBV可能均参与了血红蛋白降低。建议在抗HCV治疗过程中密切随访患者的网织红细胞计数，根据贫血情况及时对抗病毒药物剂量进行调整。
优化PEG IFN治疗策略
副作用处理 对PEG IFN引发的皮疹，类固醇激素药膏可有效应用于局限性病变的治疗，如为广泛性病变，可应用抗组胺药、激素（泼尼松龙）并减小 PEG IFN剂量。对用药期间的胃肠道反应，质子泵抑制剂可有效缓解上腹痛、烧心等，激素（泼尼松龙）和舒必利等可有效改善食欲减退。
剂量调整原则 PEG IFN α -2b的推荐剂量为1.5 μg/kg，剂量应依据患者实际情况（体重和副作用发生）适当调整以确保安全性，其多种剂量包装为按体重给药和调整剂量提供了可能。在临床上，可应用如下公式计算给药剂量：精确剂量=体重×1.5 μg（65岁以上患者应调整为：精确剂量=体重×1.2 μg）。
同时，PEG IFN的使用过程中应注意保持中性粒细胞和血小板不少于正常值的50%，对出现血红蛋白、网织红细胞计数下降患者，应降低PEG IFN剂量至10~20 μg直至网织红细胞上升。RBV的推荐剂量为10 mg/kg，亦应根据患者实际情况调整。对体重＜60 kg、60~80 kg和＞80 kg的患者，RBV建议剂量分别为600 mg、800 mg和1000 mg，此外，血红蛋白水平也是调整RBV剂量的一个参数，若血红蛋白水平在PEG IFN α-2b减量后仍持续下降，建议将RBV减量为日平均剂量150 mg/d。
新方案探讨 DAA进入临床，为HCV治疗注入了新的活力。PEG IFN/RBV联合DAA有望成为新的抗HCV治疗方案。
已有研究显示，PEG IFN α-2b/RBV联合DAA较PEG IFN α-2b/RBV可进一步提高抗病毒疗效。预计不久的将来DAA在日本即可上市，多项在研的联合DAA治疗研究必将为进一步优化HCV治疗提供新的证据。
■ 小结
日本与中国主要的HCV基因型均为1b 和2a，在治疗策略上也很类似，均推荐PEG IFN/RBV方案。PEG IFN α-2b是日本主要的 PEG IFN，因其临床安全性优于PEG IFN α-2a,目前市场占有率也高于PEG IFN α-2a。根据患者体重和副作用情况调整PEG IFN α-2b剂量可使其治疗获益最大化，促进PEG IFN治疗的优化。联合DAA的新联合方案将为HCV治疗提供更优的选择。
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