前沿进展 | HER2低表达浸润性乳腺癌特点及抗体偶联药物(ADC)在HER2低表达转移性乳腺癌的应用

乳腺癌是女性中最常见的癌症类型，也是女性癌症相关死亡的首要原因。据统计，在乳腺癌中约有20%属于HER2阳性。根据另外一项涉及12467例乳腺癌的回顾性报告，中国真实世界中的HER2低表达患者比例高达54%^[1]，却因“无靶可用”而被划入HER2阴性行列，治疗效果不是令人十分满意。

HER2低表达作为潜在独立分子亚型的生物学特点研究

广东省人民医院廖宁主任团队在BMC Medicine发表重磅研究^[2]，从临床病理、疾病预后，基因变异图谱层面阐明HER2低表达人群特征，为HER2低表达能否成为独立亚型提供参考。该研究中回顾性分析了523例中国人群女性乳腺癌患者的520个基因大Panel二代基因测序的数据及临床病理数据，按照肿瘤HER2状态把队列分层为HER2零表达（IHC 0）、HER2低表达（IHC 1+/2+且FISH阴性）以及HER2阳性（IHC 3+或2+且FISH阳性）三个亚型，对三组患者的临床病理特征、基因突变图谱、治疗结局及生存数据进行了深入的研究及对比。

图1   患者分组

研究结果显示，在病理学特征方面：HER2低表达患者组织学分级2级比HER2零表达亚组（59.3%vs.34.4%，p＜0.001）以及HER2阳性组（59.3%vs.39.6%,p＜0.001）都更为常见；激素受体（HR）阳性患者显著多于HER2零表达亚组（87.4%vs.66.7%，p＜0.001）和HER2阳性亚组（87.4%vs.41.6%，p＜0.001）；Ki67表达水平显著低于HER2零表达（p=0.014）和HER2阳性亚组（p＜0.001）。

临床预后方面：新辅助治疗后pCR率HER2低表达亚组病理完全缓解（pCR）率比HER2零表达亚组明显更低（15.9%vs.37.5%，p=0.042），与HER2阳性亚组相比结果也存在显著差异（15.9%vs.51.6%,p＜0.001）。无病生存（DFS）率上，HER2低表达和零表达两个亚组间则无显著差异（p=0.271），且不受病理完全缓解、HR状态或基于IHC何种分子分型的影响。对于疾病复发患者的DFS率（n=53），尽管两个亚组间无显著差异，但在各个随访时间点上，HER2低表达亚组中复发或进展比例显著低于HER2零表达亚组（p=0.031），其长期生存有着更优的趋势。

基因图谱变异方面：HER2低表达亚组较HER2阳性及零表达亚组，在PI3K-Akt信号通路上发生更多的基因突变。HER2零表达亚组较HER2低表达亚组，在检查点因子、Fanconi贫血、p53信号和细胞周期等相关通路的突变更常见。

图2  HER低表达与零表达基因突变谱分析

在2022年ESMO BC大会上，Dana-Farber癌症中心公布了另外一项研究成果^[3]，该研究覆盖了2016年1月至2021年3月期间在Dana-Farber癌症中心手术的5235例HER2阴性乳腺癌患者。研究对HER2低表达在早期乳腺癌的预后意义分析指出，HER2低表达与零表达的HR+或TNBC患者的DFS或OS均未见差异。所以虽然HER2低表达在各个方面表现出独特的特点，然而它到底能否成为独立的亚型来预测患者结局或指导临床治疗，仍存在激烈讨论。

抗体偶联药物(ADC)在HER2低表达转移性乳腺癌的应用

美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Shanu Modi教授针对HER2低表达乳腺癌患者使用抗体偶联药物曲妥珠单抗-deruxtecan（又称T-DXd/DS-8201）的III期临床试验结果在2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会发布[4]，这项名为DESTINY-Breast04的研究成果同步发表于《新英格兰医学杂志》。

图3  曲妥珠单抗-deruxtecan的结构示意

DESTINY-Breast04研究纳入了557例接受过1-2线化疗的HER2低表达转移性乳腺癌患者，其中，494例（88.7%）为HR阳性，63例（11.3%）为HR阴性。所有患者按2:1随机分配成两组，并分别接受曲妥珠单抗-deruxtecan或医师选择的化疗方案。

在HR阳性队列中，曲妥珠单抗-deruxtecan组患者的中位无进展生存期为10.1个月，而化疗组患者的中位无进展生存期为5.4个月。与医师选择的化疗方案相比，曲妥珠单抗-deruxtecan将疾病进展或死亡风险降低了49%（HR = 0.51，p < 0.001）。此外，两组患者的中位总生存期分别为23.9个月和17.5个月，缓解率分别为52.6%和16.3%。与医师选择的化疗方案相比，曲妥珠单抗-deruxtecan可将死亡风险降低36%（HR = 0.64，p = 0.003）。

图4   HR阳性队列中，曲妥珠单抗-deruxtecan与化疗组患者总生存期的Kaplan-Meier曲线

在HR阴性队列中，曲妥珠单抗-deruxtecan组与化疗组患者的中位无进展生存期分别为8.5个月和2.9个月，总缓解率分别为50%和16.7%，中位总生存期分别为18.2个月和8.3个月，与医师选择的化疗方案相比，曲妥珠单抗-deruxtecan将死亡风险降低了54%（HR = 0.46）。

在所有HER2低表达乳腺癌患者队列中，曲妥珠单抗-deruxtecan组与化疗组患者的中位无进展生存期分别为9.9个月和5.1个月。与医师选择的化疗方案相比，曲妥珠单抗-deruxtecan可将疾病进展或死亡风险降低一半（HR = 0.50，p < 0.001）。同样在整体队列中，曲妥珠单抗-deruxtecan组与化疗组患者的中位总生存期分别为23.4个月和16.8个月，相较于医师选择的化疗方案，曲妥珠单抗-deruxtecan可将死亡风险降低36%（HR = 0.64，p = 0.003）。

图5  整体队列中，曲妥珠单抗-deruxtecan与化疗组患者总生存期的Kaplan-Meier曲线

本研究结果表明，对于HER2低表达的转移性乳腺癌患者，曲妥珠单抗-deruxtecan比化疗的治疗效果更佳，能显著改善患者的总生存期和无进展生存期，并降低一半死亡风险。对于超过半数HER2阴性乳腺癌患者提供更佳的治疗方案。也从根本上改变了我们对HER2表达及转移性乳腺癌分类的看法。

参考文献

[1]  Shui R,Liang X,Li X,et al.Hormone Receptor and Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Detection in Invasive Breast Carcinoma:A Retrospective Study of 12,467 Patients From 19 Chinese Representative Clinical Centers.Clin Breast Cancer.2020;20(1):e65-e74.

[2]  Zhang G,Ren C,Li C,Wang Y,Chen B,Wen L,Jia M,Li K,Mok H,Cao L,Chen X,Lin J,Wei G,Li Y,Zhang Y,Balch CM,Liao N.Distinct clinical and somatic mutational features of breast tumors with high-,low-,or non-expressing human epidermal growth factor receptor 2 status.BMC Med.2022 Apr 29;20(1):142.doi:10.1186/s12916-022-02346-9.PMID:35484593;PMCID:PMC9052533.

[3]  Paolo Tarantino et al.2022 ESMO-Breast Cancer

[4]  Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022;10.1056/NEJMoa2203690.