糖尿病：个体化治疗达标与标准治疗的选择--个体化更循证

1.1 餐后高血糖的流行病学及病理生理学特点

流行病学特点 中国糖代谢异常人群发生餐后高血糖非常普遍，糖尿病前期及糖尿病早期人群餐后血糖升高比例达75％，且餐后高血糖比例随年龄增长而升高。

糖调节异常是一种处于葡萄糖代谢正常与糖尿病之间的异常状态，包括糖耐量减低（IGT）、空腹血糖受损（IFG）及IFG合并IGT三种形式，其中IGT占80％以上。在糖尿病阶段，餐后血糖升高是早期表现形式。临床上40％~60％的糖尿病患者常隐匿起病，大多缺乏典型的“三多一少”的临床症状，多数患者空腹血糖正常，须通过口服葡萄糖耐量试验（OGTT）检出。国内资料表明，在新诊断的糖尿病患者中，单纯餐后高血糖占49％，而单纯空腹高血糖仅占12％。

2005年，欧洲心脏病学会（ESC）年会公布了 《冠心病患者血糖代谢状态》的研究，若以空腹血糖小于5.6 mmol/L作为正常标准，则48％的冠心病患者存在单纯餐后高血糖。与西方人群相比，中国冠心病患者若仅检测空腹血糖，则漏诊高血糖的比例更高。 中国冠心病患者血糖调查结果显示，因空腹血糖正常而不进行餐后血糖检测，将漏诊75％的糖尿病前期与糖尿病患者。因此，中国人群接受餐后血糖检测尤为重要。

病理生理特点 ①胰岛素急性分泌时相减退或丧失；②胰岛素分泌节律异常及餐后脉冲式分泌的大峰频率降低，振幅减小；③肝糖输出抑制减弱，正常人进餐后内源性葡萄糖的生成被快速增加的胰岛素所抑制，而2 型糖尿病患者由于缺乏胰岛素的一相分泌，肝糖输出始终处于高水平；④胰岛素抵抗，并随血糖水平升高而逐渐加重。 

1.2 餐后高血糖与CVD、微血管病变和HbA1C的关系

餐后高血糖与CVD 餐后高血糖与心血管疾病（CVD）密切相关，餐后血糖与CVD死亡危险有明确的独立于空腹血糖之外的关系，同时餐后血糖是颈动脉内膜中层厚度（IMT） 的显著性决定因素。2004年列维坦（Levitan）等对38项前瞻性研究的荟萃分析证实，在非糖尿病范围内的高血糖与致死性及非致死性CVD风险升高有关，其中6项研究显示心血管事件与负荷后血糖水平呈剂量-反应曲线关系。

餐后高血糖与微血管病变 越来越多证据显示，餐后高血糖与视网膜病变、老年2型糖尿病患者的认知功能障碍及部分肿瘤密切相关。近期日本一项前瞻性观察研究发现，餐后高血糖较糖化血红蛋白（HbA1C）能更好地预测糖尿病视网膜病变。研究者对232例未接受胰岛素治疗的2型糖尿病患者进行横断面研究，经多元回归分析发现，餐后高血糖与糖尿病视网膜病变及神经病变独立相关。上海社区调查显示，视网膜病变、微量白蛋白尿、周围神经病变及周围血管病变在糖调节异常人群中的患病率分别为6.5％、10.6％、29.6％及7.7％。

餐后高血糖与HbA1C 莫尼尔（Monnier）等研究发现，2型糖尿病患者空腹及餐后高血糖对总体血糖升高的作用呈进行性变化，即早期以餐后血糖升高为主，而晚期为空腹及餐后血糖均升高。笔者等应用动态血糖监测系统（CGMS）研究上海地区新诊断的2型糖尿病患者时也发现，餐后高血糖在轻、中度高血糖患者中占主导地位。上述结果均提示，轻度糖代谢异常患者控制餐后血糖将有利于HbA1C的理想达标。

然而，随着糖尿病病情恶化，空腹高血糖的影响将逐渐占主导地位，此时则应加强对空腹及餐后血糖的双重控制。此外，餐后血糖的恶化速率在三餐后血糖上的表现有差异，通常早餐后血糖最先受累，其原因除这一时间段为皮质醇等升糖激素的作用高峰外，还与中国人的饮食结构与习惯有关。因此，为达到HbA1C控制目标，控制餐后血糖意义重大。

2 中国糖代谢异常患者早期个体化血糖管理方案

2007年《中国2型糖尿病防治指南》指出，糖尿病的预防策略包括高危人群的筛查，强化生活方式干预及药物干预。美国临床内分泌医师协会（AACE）专家组于2008年7月首次针对糖尿病和代谢障碍发布共识声明，制定了糖调节异常患者的综合治疗指南。该指南强调“双管齐下”策略，即对所有患者进行生活方式干预，对高危患者进行药物干预。

目前“强化控制血糖达标”全球项目已在包括中国在内的全球10个国家开展，且美国糖尿病学会（ADA）今年年初更新的《糖尿病治疗指南》进一步明确了强化血糖控制的重要性。

饮食干预、适量运动和减轻体重是控制血糖的基石。饮食干预包括少食多餐、限制饮食总量，并根据食物转化的热量来安排饮食。低糖负荷饮食有益于控制餐后血糖。糖尿病患者进食升糖指数较低的食物可改善餐后血糖，降低心血管事件风险。在餐后进行适量运动对降低餐后血糖大有裨益。较适宜的运动时间为餐后60~90分钟之间，此时运动不易导致低血糖反应，同时消化系统功能也不会受到影响。

对于难以进行生活方式干预或干预效果不佳的患者，可针对性地选用下列药物进行治疗，以减轻餐后血糖波动：①α-糖苷酶抑制剂，可通过延缓肠道对碳水化合物的吸收来降低餐后高血糖，且不易使患者在下一餐前发生低血糖，从而达到平稳降糖的目的。②非磺脲类胰岛素促泌剂，此类药物对恢复糖尿病患者早期相（第一时相）胰岛素分泌功能具有起效迅速（10分钟）、血药浓度达峰快（30分钟）、作用持续时间短（2~4小时）等特点。由于药效达峰时间与患者餐后血糖高峰出现时间基本一致，因此该药能有效降低糖尿病患者的餐后高血糖。③超短效胰岛素类似物，餐前即刻注射此类药物能有效控制餐后血糖，且不易诱发低血糖。

中国患者较西方国家糖尿病患者的体质指数低、肥胖比例低，因此《中国2型糖尿病防治指南》对于肥胖或非肥胖的糖尿病患者进行了分类指导。

此外，临床医生还应结合年龄、并发症、血糖水平等对患者进行“辨证施治”，针对具体情况制定个体化理性化的治疗方案，从而真正提高糖尿病患者的血糖达标率，实现患者长期获益。血糖达标主要有3个标准，即空腹血糖、餐后2小时血糖及HbA1C的达标。根据指南的建议，2型糖尿病患者各项代谢指标均有严格的控制目标，即空腹血糖为4.4~6.1 mmol/L，餐后2小时血糖为4.4~8.0 mmol/L，HbA1C＜6.5％。

实现个体化治疗的前提在于血糖管理目标的个体化。例如对于容易发生低血糖的患者，血糖目标应放宽，因为严格的血糖达标虽可减少糖尿病慢性并发症，但其增加低血糖风险的危害不容忽视。尤其对于那些对低血糖耐受差的老年患者，应避免予以药效强且持续时间长的口服降糖药（如格列本脲等），并要注意随访肝肾功能，以及避免低血糖发生。老年糖尿病患者的血糖控制标准也可略放宽，达到良好的血糖控制目标即可（空腹血糖≤7.0 mmo1/L，餐后2小时血糖≤10.0 mmo1/L，HbA1C为6.5％~7.5％）。

就妊娠糖尿病妇女而言，考虑到妊娠期间的高血糖对母婴双方造成的巨大危害，应对其加强血糖监测，严格控制血糖。若采集快速血糖（毛细血管全血），空腹血糖应控制在3.9~5.6 mmol/L之间，餐后2小时血糖控制在5~7.8 mmol/L之间。

AACE 2013年糖尿病综合管理流程图将糖尿病血糖控制目标[即糖化血红蛋白(HbA1c)]分为2个：对于健康、无合并疾病以及低血糖风险低的人群，HbA1c≤6.5%;对于有合并疾病且有低血糖风险的人群，HbA1c>6.5%(既往AACE只建议大多数患者HbA1c≤6.5%)。

 与2009年版流程图相同，2013年版流程图根据患者HbA1c水平(<7.5%、7.5%~8.9%或≥9.0%)采用单药、两药联合、三药联合或胰岛素治疗。一种药物控制不好时，及时(3个月内)联合另一种药物治疗，这更贴近临床实际情况。根据药物是否引起低血糖或可能的获益对其应用先后排序。无论是单药治疗，还是多药联合治疗，均应考虑药物安全性、有效性、价格以及患者依从性，但药物安全性排在所有因素之前。低血糖风险较大的药物(如胰岛素促泌剂)均排在药物选择最后面，被贴上慎用的标签。

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三、中国共识也支持个体化治疗

《中国成人2型糖尿病HbA1c控制目标的专家共识》

HbA1c	适用人群
＜6.0%	新诊断、年轻、无并发症及伴发疾病，降糖治疗无低血糖和体重增加等副作用；无须降糖药物干预者；糖尿病合并妊娠；妊娠期新发现的糖尿病
＜6.5%	＜65岁无糖尿病并发症和严重伴发疾病；计划妊娠的糖尿病患者
＜7.0%	＜65岁口服降糖药物不能达标而合用或改用胰岛素治疗；≥65岁，无低血糖风险，脏器功能良好，预期生存期＞15年；接受胰岛素治疗的计划妊娠的糖尿病患者
≤7.5%	已有心血管疾病或心血管疾病极高危
＜8.0%	≥65岁，预期生存期5～15年
＜9.0%	≥65岁或恶性肿瘤预期生存期＜5年；低血糖高危人群；执行治疗方案困难者如精神、智力或视力障碍等；医疗等条件过差

注：达标前提是安全可行；HbA1c应防止高血糖症状和急性代谢紊乱

四、各种风险因素决定具体的达标值

“全面考量，综合治理”的治疗理念，已经成为当今糖尿病防治的最新理念，不再以降糖为单一目标，而需综合考虑肝肾功能、低血糖、体重增加、心血管风险、经济成本等多种因素。

尤其对于65岁以上的患者，更不用那么严格降糖。李光伟介绍，因为65岁以上很多人肝功也不太好，肾功也不太好，尤其是还发生过心梗脑梗的或者 有房颤的人，是非常害怕低血糖。所以我们倡导的口号是，要像重视低血糖那样重视高血糖，宁愿让他血糖高一点都不能让他低，因为低血糖的风险太大了。

低血糖的反复发生增加了糖尿病并发症风险，尤其是心血管风险，会诱发心脏病，因此，低血糖风险最小化是选择糖尿病治疗药物时需要解决的一个重要问题。

对于一些体力工作较大的职业，比如司机、演员、高空作业者等等，也都应该注意降糖不要过于严格和治疗药物的选择。李光伟分享了一个“个性化治 疗”病例：他曾经给一位领导调理用药的时候，知道领导当天有大会发言，本来平时都是早餐前打24个单位胰岛素，当天就降到打12个单位，这样就可以避免因 为领导演讲消耗体力而可能出现的低血糖。

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五、根据并发症特点，选择合适药物种类，安全合理控制血糖

糖尿病是终生需要药物控制的疾病，降糖药物的选择，也决定了血糖控制效果。“全面考量，综合治理”一个重要的意义，还在于关注药物有效性之外，重视药物安全性、以及肝肾功能和药物治疗的经济成本问题等。

降糖药物在内的大部分药物一般都是通过肝脏进行代谢，经过肾脏清除。肝肾功能损伤后，药物的不良反应会相应增加，如低血糖发生风险（尤其是老年2型糖尿病 患者，更易发生严重低血糖）。因此，有些降糖药在肝肾功能受损时需调整药物剂量，甚至要避免使用某些经过肝或肾代谢排泄的种类，但临床中根据肝肾功能调节 药物使用剂量往往被忽略，因此需要既保证疗效又不需根据肝肾功能剂量调整的糖尿病治疗药物。

六、生活方式干预必不可少，少吃多动仍应坚持

除了必要的药物治疗，防治糖尿病的根本出路在于预防。李光伟教授曾经参与的持续20年的里程碑式“大庆研究”证明，糖尿病是可以预防的，而且生活方式干预对糖尿病的预防作用长期持久，可持续10年以上。

七、以“患者为中心”理念，决定糖尿病治疗需要个体化

不同于以往，本立场声明特别强调“以患者为中心”，治疗方案要结合药物的特点和疗效，以及患者的需要和意愿，从而提高治疗的依从性。

制定治疗方案需要考虑的主要因素有：患者的态度和治疗期望、低血糖及其他不良反应的发生风险、糖尿病病程、预期寿命、伴发疾病、是否已发生心血管并发症、个人和公共卫生资源等。

为患者制定个体化的血糖控制目标，要充分考虑患者的个体因素，如：血糖、体重、年龄、性别、种族、合并症及低血糖发生特点等。

多数患者的糖化血红蛋白(HbA1c)目标应设定在<7.0%;病程短、无心血管并发症、预期寿命较长的患者在不发生低血糖的情况下，可考虑更为严 格的血糖控制目标(如HbA1c为6.0%~6.5%);有严重并发症和严重低血糖史、预期寿命较短者可设定相对宽松的血糖控制目标(如HbA1c为 7.5%~8.0%)。 

低血糖可能增加糖尿病患者的死亡率。避免低血糖风险不仅是调整治疗目标的重要依据，也是选择治疗方案的重要依据。对低血糖风险高的患者，应优先选择低血糖风险低的药物。

我国近年来发布的文件也强调了糖尿病个体化治疗。例如，《中国糖尿病患者胰岛素使用管理规范》中，根据患者年龄、是否合并心血管疾病设定了不同目标：60 岁以下患者空腹血糖控制目标为4.4~6.0 mmol/L;60岁以上合并心血管疾病者，空腹血糖理想目标为<7.0 mmol/L。

八、胰岛素治疗：起始时机提前

胰岛素起始治疗作为药物之一在两药或三药联合治疗方案中合用，也可作为有症状且HbA1c≥9.0%的患者起始治疗。前两种方案是一种加药方式，也就是在单药或双药血糖控制不佳时考虑加用基础胰岛素。第三种情况是血糖水平太高，需要胰岛素治疗。与我国指南不同，预混胰岛素没有作为补充治疗起始。

根据HbA1c水平对胰岛素起始剂量提供建议。HbA1c>8%，起始剂量为每天0.2~0.3 U/kg体重;HbA1c<8%，则为0.1~0.2 U/Kg体重。根据空腹血糖水平每2~3天调整胰岛素剂量，>6.1 mmol/L增加剂量，<3.9 mmol/L则减少剂量，同时考虑停用或减量使用胰岛素。在用基础胰岛素但血糖不达标的人群，考虑加用GLP-1受体激动剂或强化胰岛素治疗。胰岛素日总剂量为0.3~0.5 U/kg，基础胰岛素和餐时胰岛素各半。根据空腹血糖水平调整基础胰岛素用量，根据餐后或餐前血糖水平调整餐时胰岛素用量。对于晚上应用的基础胰岛素，剂量调整方式类似于起始胰岛素时的方法，但空腹血糖水平>5.6 mmol/L即可加1 U胰岛素，餐后血糖水平>10 mmol/L，建议餐时胰岛素增加10%。在用预混胰岛素时，空腹/餐前血糖>10 mmol/L，则总剂量增加10%。在用胰岛素治疗时，胰岛素类似物比胰岛素好，无论是餐时胰岛素还是基础胰岛素。

以往，3种药物不能控制血糖才开始胰岛素治疗。而在2013年版AACE流程图中，二甲双胍单药或其他一线药物治疗不能达标，就可以开始胰岛素治疗。作为联合用药时，基础胰岛素与非二甲双胍降糖药是被等同看待的，其应用顺序甚至应排在胰岛素促泌剂和α-糖苷酶抑制剂(AGI)之前。这比目前中国2型糖尿病防治指南(2010年版)的建议(在2种口服药物治疗失败后开始胰岛素治疗)还早。

这种基础胰岛素起始方案可能对西方患者或较肥胖患者效果较好。因为这些患者往往有更明显的胰岛素抵抗和基础胰岛素分泌缺陷，而餐时胰岛素分泌缺陷较轻。我国很多患者联合长效磺脲类与基础胰岛素治疗(即所谓“one pill, one shot”)。但至多在用2种口服药血糖控制不佳时即应加胰岛素治疗，可能让更多患者血糖及早达标。
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九、基础胰岛素可作为二线治疗药物，是胰岛素起始治疗的优先选择

立场声明强调，饮食、运动和教育依然是所有降糖治疗的基础，推荐二甲双胍作为一线用药，如果生活方式+二甲双胍治疗3个月后HbA1c仍不达标，应加用二线药物。

不同的是，二线药物的选择更为宽泛，磺脲类、噻唑烷二酮类(TZD)、二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂，基础胰岛素和胰高血糖素样肽1(GLP- 1)受体激动剂都被列为二线药物。这是基于对各种药物的疗效和安全性的全面评估，以及在大量研究总结分析的基础上提出来的。

二线药物的选择需关注患者的体重、低血糖安全性以及个体化需求等(包括经济负担的考量)。患者HbA1c越高，越应将基础胰岛素作为二线治疗药物。

如果二线治疗3个月还未达到个体化HbA1c目标，应该加用第三种降糖药物。在两种口服药物联合治疗的基础上，加用胰岛素较其他方案更为有效(尤其是HbA1c≥9.0%时)。通常基础胰岛素(尤其是基础胰岛素类似物)是最合理的治疗方案。

立场声明指出，随着β细胞功能的进行性下降，多数2型糖尿病患者最终需要胰岛素治疗。最理想的胰岛素治疗方案，是血糖既能达到接近正常的水平，又不增加低 血糖风险。基础胰岛素通过提供昼夜相对稳定的胰岛素水平，抑制夜间和两餐间的肝糖输出，从而实现全天有效的血糖控制。尤其是基础胰岛素类似物的药代动力学 更为平稳，与中性鱼精蛋白锌(NPH)相比，其夜间低血糖的发生更少，安全性更高。因此，基础胰岛素是胰岛素起始治疗的优先选择。

国际糖尿病联盟(IDF)西太平洋区指南、新西兰指南、台湾地区指南等多部指南也推荐基础胰岛素作为首选的起始胰岛素方案。加拿大指南推荐采用长效胰岛素类似物替代NPH起始胰岛素治疗。

十、胰岛素应用：个体化阶梯方案

2型糖尿病患者大多尚残留部分内源性胰岛素分泌功能，其胰岛素治疗方案并不需要像1型糖尿病那样复杂。共识根据注射次数、治疗方案的复杂性和灵活性提出了新的胰岛素进阶治疗方案(图)。多数情况下，在口服药物基础上加用基础胰岛素是最优化的方案。

对空腹血糖达标，但是HbA1c不达标的患者，比较简单和灵活的胰岛素方案是“基础—追加”方案。

首先，在全天餐后血糖最高的一餐(通常摄入碳水化合物最多，常常是晚餐)之前追加注射餐时胰岛素;随后可在餐后血糖第二高峰的餐前(常常是早餐)追加第二针;最后可在餐后血糖升高最小的餐前(常常是午餐)追加第三针。餐时胰岛素剂量可以根据进餐量灵活调整。

与预混胰岛素方案相比，“基础—追加”方案体现了治疗的个体化，减少体重增加和低血糖风险。

基础起始—单餐追加—三餐强化的治疗模式是经典的胰岛素阶梯治疗方案，该治疗方案保证了治疗的安全性、精确性和灵活性。

 综上所述，个体化降糖方案已成为临床治疗的首要考量。基础胰岛素的使用时机提前到二线治疗，“基础—追加”方案是实现个体化治疗的有效途径。

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十一、分子遗传学机制决定必需个体化

2型糖尿病的发病率持续上升，目前是全球死亡的首要原因。2型糖尿病是多因素疾病，其中风险因素作用较强的包括年龄、性别、肥胖、缺乏运动和家族史。已知 遗传因素在糖尿病的发病中也发挥重要的作用，2007年初明确了单基因糖尿病的分子遗传学基础，之后确定了2型糖尿病的特异基因。这些遗传学研究发现提示 遗传因子可以用来推测2型糖尿病的遗传易感性，从而可以用于糖尿病的预测、预防和早期诊断。

单基因糖尿病

应用经典的定位克隆和候选基因方法成功地确定了单基因糖尿病基因（表1，2）[1]。大多数单基因糖尿病基因是β细胞基因，导致β细胞功能异常，而不是胰 岛素抵抗。 同时致病基因的确定也导致某些临床亚型的发现。青年发病成年型糖尿病（MODY）是常染色体显性遗传、非胰岛素依赖的早发型糖尿病，目前发现至少有8个亚 型，相关的基因包括GCK（占22％）、HNF1A（61％）、HNF4A（4％）、HNF1B（2％）、IPF1（<1％）、 NeuroD1(<1％)、INS (<1％)、CEL (<1％)和未知基因（11％）[2-7]。确定新生儿糖尿病（NDM）有三种亚型，包括永久型（PNDM，45％）、暂时型 （TNDM，45％），及胰腺发育不良和症状型（10％）（表1）。除了MODY，对其他类型的单基因糖尿病的研究也有了一定的进展， CEL基因是家族性糖尿病的罕见原因[9]，LMNA[10]和LMNB2[11]或PPARG[12]基因突变可导致胰岛素抵抗（表2）。


多因素2型糖尿病

单基因糖尿病只占糖尿病的一小部分，而大多数患者表现为常见的典型的2型糖尿病。大量的证据提示2型糖尿病的个体易感性是由多位点遗传变异和一系列环境因 素共同决定的。寻找常见2型糖尿病的特异的基因变异的难度较单基因糖尿病要大。最近的研究取得了显著进展，应用全基因组相关研究（GWAS）和大规模的相 关研究确定了17个2型糖尿病易感性变异（表3）[7，13，14]。其中大多数易感性变异影响β细胞功能或细胞团，有中度影响的多基因决定了个体的遗传 易感性， 但对个体的预测作用有限。

TCF7L2

最近确定了多因素2型糖尿病的最重要的易感性基因TCF7L2（编码转录因子7样2），发现在TCF72L内在一个高度连锁不平衡区内有多个单核苷多态性 （SNPs）与2型糖尿病相关。在冰岛人群中确定的作用强度（单个等位基因OR ~1.4）首次在美国和丹麦人群中得到证实，之后陆续在欧洲、亚洲（包括中国人群）和非洲人群中证实[12，15，16]。大量测序工作和比较相关研究提 示，SNP rs7903146为最有可能的成因变异， 位于内含子上，功能还不确定。     

前瞻性研究进一步证实TCF72L变异对2型糖尿病的发生风险有影响。对DPP（糖尿病预防研究）参加者的研究显示，TCF72L变异与IGT向糖尿病转变的速率显著相关（纯合子间比较HR 1.55）[17]。

对TCF72L的调节和如何影响2型糖尿病风险机制的功能研究才刚刚起步。TCF72L表达广泛并参与Wnt信号传导系统[18]。 与TCF72L变异相关的常见的中间表型是胰岛素分泌受损，多项观察提示这种相关性在非肥胖人群中更强。早期机制研究主要集中在已知的TCF72L在肠道 中的作用，包括GLP-1释放受损、β细胞团减少或者内在的β细胞功能异常。

其他T2DM易感基因

多个人群中证实，与T2D相关的基因除了TCF72L外，还包括KCNJ11的E23K变异[19]以及PPARG的P12A变异[20]，其影响的程度显著小于TCF72L变异（OR=1.2）。

相关性相对较弱的基因包括CAPN10[21]基因和参与单基因糖尿病的一些基因。单基因和多因素糖尿病的致病基因之间有重叠，KCNJ11基因的序列变 异与多种多样的表型相关为此提供了很好的例证。同样PPARG[11]（罕见突变导致胰岛素抵抗综合征）、HNF1A（罕见突变导致MODY，一个常见变 异影响Oji-Cree印度人群糖尿病的风险）、HNF4A（P2启动子的常见变异参与T2D风险）、GCK（罕见突变引起PNDM和MODY， 一个常见的启动子变异影响成人空腹血糖）。LMNA基因变异影响多因素T2D和代谢综合征的风险。最近来自芬兰的一项病例对照研究还发现，新的基因 RAPGEF1和TP53可能与2型糖尿病相关[14]。

由于研究的人群种族背景复杂、基因型测定误差等有可能得出相关的令人惊喜的结果，但有可能是假象，因此必须进行重复基因型测定和在不同人群中证实，才可以 认为是成因变异。在过去的2年中，在糖尿病的遗传学研究中取得了长足进展，所采取的基因组筛查方法将有助于进一步探索2型糖尿病的发病机制。