Lancet Oncol：Tosedostat可有效治疗复发或难治性急性髓细胞性白血病老年患者
2013-03-07 echo1166 DXY
治疗组患者的总体生存期的Kaplan-Meier曲线 Tosedostat是一种新型的口服氨基肽酶抑制剂，既往研究已证实其在复发或难治性急性髓细胞性白血病老年患者中的临床作用。来自美国休斯敦 Anderson 肿瘤中心的Jorge Cortes等的这一研究旨在比较两种不同剂量的Tosedostat治疗方案对上述患者的疗效，他们的研究结果发表在Lancet Oncol 3月最新的在线期刊上。
治疗组患者的总体生存期的Kaplan-Meier曲线
Tosedostat是一种新型的口服氨基肽酶抑制剂，既往研究已证实其在复发或难治性急性髓细胞性白血病老年患者中的临床作用。来自美国休斯敦 Anderson 肿瘤中心的Jorge Cortes等的这一研究旨在比较两种不同剂量的Tosedostat治疗方案对上述患者的疗效，他们的研究结果发表在Lancet Oncol 3月最新的在线期刊上。
本研究是临床2期随机对照研究，研究所纳入的患者为年龄在60岁及以上、在第一次完全缓解期后出现复发且缓解期持续时间小于12个月、或既往未曾达到过完全缓解的患者，符合上述标准的患者按照1:1的比例随机分为两组，一组每日一次口服Tosedostat 120mg，疗程为6个月，另一组每日一次口服Tosedostat 240mg，疗程为2月，继之以120mg Tosedostat继续每日一次口服，疗程为4月。本研究的随机化方法为采用外部提供的随机化的网络交互系统的区组方法，研究者没有对受试者进行分层。本研究为开放式标签研究。研究的主要终点是获得完全缓解或血小板没有完全恢复的完全缓解的患者所占的比例。只要患者入组后服用了至少一个剂量的Tosedostat，那么他的相关信息就被纳入最后的分析之中。本研究在ClinicalTrials.gov注册，注册号为NCT00780598。
有38名患者被分入120mg方案组，另有38名患者被分入240mg-120mg方案组。在120mg方案组中所有的38名患者都接受了Tosedostat治疗，而在240mg-120mg方案组中接受Tosedostat治疗的为35人。在研究中，共有7人（10%）达到了研究的主要终点，其中2人（5%）来自120mg方案组，而5人（14%）来自240mg-120mg方案组。最常见的3级以上的不良反应事件为发热性中性粒细胞减少（120mg方案组11人（29%）/240mg-120mg方案组10人（29%））、血小板减少（120mg方案组8人（21%）/240mg-120mg方案组8人（21%））、疲劳（120mg方案组7人（18%）/240mg-120mg方案组8人（23%））、呼吸困难（120mg方案组5人（13%）/240mg-120mg方案组7人（20%））和肺炎（120mg方案组4人（11%）/240mg-120mg方案组6人（17%））。研究者观察到有5起致死性的不良反应事件与治疗相关，3起出现在120mg方案组，另2起出现在240mg-120mg方案组。主要为急性肝炎、呼吸衰竭、肺炎、心房纤颤和左室功能不全。
本研究结果指出，无论Tosedostat采用哪种剂量方案，其对复发或难治性急性髓细胞性白血病老年患者治疗都有效。目前正在进行或计划进行的其他与Tosedostat相关的研究包括在高危骨髓异常增生综合症患者和急性髓细胞性白血病患者中探究Tosedostat与低甲基化制剂和小剂量阿糖胞苷联用对上述患者的治疗效果。
与白血病相关的拓展阅读：
Background
Tosedostat is a novel oral aminopeptidase inhibitor with clinical activity in a previous phase 1—2 study in elderly patients with relapsed or refractory acute myeloid leukaemia (AML). We aimed to compare two dosing regimens of tosedostat.
Methods
In this randomised phase 2 study, patients aged 60 years or older with AML that had relapsed after a first complete remission lasting less than 12 months, or had achieved no previous complete remission, were randomly assigned (1:1) to receive as first salvage tosedostat 120 mg once daily for 6 months or 240 mg once daily for 2 months followed by 120 mg for 4 months. Randomisation was by block method via an interactive web response system using a randomisation schedule generated by an external vendor, with no stratification. The study was open label. The primary endpoint was the proportion of patients who obtained a complete remission or complete remission with incomplete platelet recovery. Analyses included all patients randomly assigned to treatment groups who received at least one oral dose of tosedostat. The study is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT00780598.
Findings
38 patients were randomly assigned to receive tosedostat 120 mg and 38 to receive the tosedostat 240 mg to 120 mg regimen. 38 patients in the 120 mg group and 35 in the 240 mg to 120 mg group received tosedostat. Seven patients (10%) had complete remission or complete remission with incomplete platelet recovery: two (5%) in the 120 mg group and five (14%) in the 240 mg to 120 mg group. The most common grade 3 or worse adverse events were febrile neutropenia (11 [29%] patients in the 120 mg group and ten [29%] of the 240 mg to 120 mg group), thrombocytopenia (eight [21%] and eight [23%] patients), fatigue (seven [18%] and eight [23%] patients), dyspnoea (five [13%] and seven [20%] patients), and pneumonia (four [11%] and six [17%] patients). There were five fatal adverse events deemed to be treatment-related: three in the 120 mg group and two in the 240 mg to 120 mg group. The events were acute hepatitis, respiratory failure, pneumonia, atrial fibrillation, and left ventricular dysfunction.
Interpretation
Tosedostat, at either dose schedule, has activity in older patients with relapsed or refractory AML. Additional studies of tosedostat including combination with hypomethylating agents and low-dose cytarabine in patients with high-risk myelodysplastic syndromes and AML are ongoing or planned.
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