Cancer Cell：LKB1基因失活驱动黑色素瘤转移

为什么某些癌症会迅速蔓延到其他器官，而某些人却不发生转移？Norman Sharpless博士，领导的UNC研究团队近日确定了一个关键基因开关，该基因决定了一种致命的皮肤癌--黑色素瘤是否会发生转移扩散。

黑色素瘤（melanoma）又称恶性黑色素瘤，是一种能产生黑色素的高度恶性肿瘤。大多见于30岁以上成年人，发生于皮肤、粘膜和内脏器官。黑色素瘤的预后多数较差，晚期可有淋巴道及血液转移。黑色素瘤和痣有一定相关性，60%的恶性黑色素瘤是由色素痣恶变而来。

黑色素瘤的治疗极具挑战性，癌症扩散迅速，在体内的原癌站点的远程站点。黑色素瘤是皮肤癌中最致命的形式，晚期黑色素瘤每年超过8600美国人死亡。这是最常见的癌症形式在年轻的成年人中，25-29岁和30岁以下的发展黑色素瘤的人的发病率正在快速增长 - 50％以上，自1980年以来，在年轻妇女。

相关研究论文发表在Cancer Cell杂志上， UNC Lineberger综合癌症中心6月11日发表的这篇论文表明，做LKB1基因（STK11）失活会导致非侵略性的黑色素瘤细胞成为高转移性肿瘤细胞，这一结果已经在人类和小鼠多种肿瘤模型中测试得到验证。研究人员发现LKB1的失活也在肺癌转移中有作用，但LKB1基因对黑色素瘤扩散的影响更为重要。

虽然我们不能完全肯定LKB1的缺失是如何促进多种类型癌症转移的，但其中一个重要的效果是LKB1的缺失会启功一系列连锁反应，激活src激酶，Src是众所周知的驱动肿瘤转移的蛋白。

约30％的肺癌和10％的黑色素瘤发生LKB1的缺失，这些LKB1基因缺陷的肿瘤预后也较差。研究数据表明LKB1基因缺失的癌症将更有可能发生转移。

这项研究是由美国国家癌症研究所、美国国家环境卫生科学研究所等资助。

doi:10.1016/j.ccr.2012.03.048
PMC:
PMID:

LKB1/STK11 Inactivation Leads to Expansion of a Prometastatic Tumor Subpopulation in Melanoma.

Wenjin Liu, Kimberly B. Monahan, Adam D. Pfefferle, Takeshi Shimamura, Jessica Sorrentino, Keefe T. Chan, David W. Roadcap, David W. Ollila, Nancy E. Thomas, Diego H. Castrillon, C. Ryan Miller, Charles M. Perou, Kwok-Kin Wong, James E. Bear, Norman E. Sharpless.

Germline mutations in LKB1 (STK11) are associated with the Peutz-Jeghers syndrome (PJS), which includes aberrant mucocutaneous pigmentation, and somatic LKB1 mutations occur in 10% of cutaneous melanoma. By somatically inactivating Lkb1 with K-Ras activation (p53 loss) in murine melanocytes, we observed variably pigmented and highly metastatic melanoma with 100% penetrance. LKB1 deficiency resulted in increased phosphorylation of the SRC family kinase (SFK) YES, increased expression of WNT target genes, and expansion of a CD24⁺ cell population, which showed increased metastatic behavior in vitro and in vivo relative to isogenic CD24 cells. These results suggest that LKB1 inactivation in the context of RAS activation facilitates metastasis by inducing an SFK-dependent expansion of a prometastatic, CD24⁺ tumor subpopulation.