Sci Adv：上海交通大学何晓敏/张浩/郑景浩发现犬尿氨酸可能来检测和预测心力衰竭并改善预后

心室重构是一种心脏适应不良，由各种心血管病因引起。在缺乏及时干预的情况下，心室重构逐渐导致心功能受损，最终导致心力衰竭。在压力超负荷左心室（poLV）疾病中，特别是在先天性心脏畸形中，心室重构可能在产前出现，并在手术矫正之前变得持续、繁重和渐进。晚期干预会导致不可逆的心肌肥大和间质纤维化，这大大增加了心力衰竭和手术死亡率的风险，并使长期结果恶化。然而，干预的最佳时机往往很难确定，因为目前可用的指标主要取决于梯度进展和/或症状的发作，而这些指标并不能表明早期的内部损伤和功能恶化程度。因此，迫切需要灵敏的生物标志物和有效的治疗方式来检测和预防心力衰竭并改善预后。

2023年7月14日，上海交通大学医学院何晓敏、张浩及郑景浩共同通讯在Science Advances在线发表了题为“Targeting gut microbiota–derived kynurenine to predict and protect the remodeling of the pressure-overloaded young heart”的研究论文，该研究揭示靶向肠道微生物群衍生的犬尿氨酸，用于预测和保护压力超负荷年轻心脏的重塑。此研究的目的是确定一种血浆代谢产物，该代谢产物可以预测该疾病并与之机制相关。未靶向代谢组学测定了患者队列和小鼠模型中血浆犬尿氨酸（Kyn）的升高，这与重塑参数相关。体外和体内证据，结合单核RNA测序（snRNA-seq），表明Kyn通过激活芳烃受体（AHR）来上调肥大和纤维化相关基因，从而影响心肌细胞和心脏成纤维细胞。

鸟枪法宏基因组学和粪便微生物群移植揭示了肠道微生物群与Kyn关系的改变。补充选定的微生物重建了肠道微生物群，降低了血浆Kyn，缓解了心室重构。研究者的数据共同发现了一种肠道微生物群衍生的代谢产物，在重塑年轻心脏时激活AHR及其基因靶点，这一过程可以通过特定的肠道微生物群调节来阻止。总之，该研究观察到肠道微生物群的改变通过过量的Kyn产生促进了poLV的重塑。这些发现可能有助于从系统的角度阐明这种疾病的发病机制。

与心室重构相关的许多病理、代谢和分子变化已经在心脏水平上得到了阐明，而最近出现的多组学方法使研究者能够以更系统的方式重新审视心脏疾病。心力衰竭现在被认为是一个系统性过程，涉及不同器官和多因素机制的协调网络。除了循环系统，心力衰竭还通过远程信号影响其他器官系统。后者本身可能会加剧疾病。代谢组学已经揭示了大量与心血管疾病（CVD）相关的血浆代谢产物。这些代谢产物可以作为生物标志物，也可以通过细胞受体和信号级联引发其功能。这种系统性疾病模型对儿童可能特别重要，因为他们的器官对循环刺激相对来说比成年人更敏感。先前的研究表明，多发性心血管疾病的肠道灌注不足，随后肠道微生物群及其代谢产物泄漏的改变会促进疾病进展。然而，肠道微生物群与poLV重塑之间的跨界相互作用尚不明确。

Kyn和色氨酸代谢都与肠道微生物群密切相关。因此，研究者怀疑后者解释了poLV中过高的血浆Kyn水平。临床队列和小鼠模型已经证明，心力衰竭会导致低灌注和结构中断，然后导致肠道微生物群的改变。然而，这种机制在儿科poLV中的定义并不明确。超声检查发现，与假手术小鼠相比，nAAC小鼠腹部主动脉和肠系膜动脉的血流量均减少。H&E染色揭示了nAAC小鼠结肠的结构变化，包括粘膜萎缩、上皮中断和肠绒毛稀疏。研究者应用16S RNA测序来鉴定4周龄nAAC小鼠的肠道微生态失调（n=6 versus 6）。β多样性和Bray-Curtis距离的主坐标分析（PCoA）揭示了nAAC肠道微生物群的显著变化。Shannon和Simpson指数显示，nAAC肠道微生物群的α多样性显著降低。在nAAC组中观察到与炎症相关的厚壁菌门/拟杆菌门比率较低。IDO/TDO比率是降解色氨酸产生Kyn的关键酶，其mRNA在nAAC结肠中的表达较高，表明nAAC肠道中Kyn的过量产生。

肠道屏障的完整性也通过ZO-1、Occludin和Cdh1水平进行了测试，其中Occludin在nAAC结肠中显著降低。然后，研究者使用无菌（GF）小鼠模型来验证Kyn肠道微生物群假说，并排除任何其他变异。GF小鼠的基线血浆Kyn低于C57BL/6小鼠（年龄，4周，n=10 versus 39），这表明肠道微生物群参与了Kyn的生理产生。研究者对年龄和性别匹配的GF小鼠进行了nAAC和假粪便微生物群移植（FMT），并阐明了肠道微生物群与Kyn之间的关系。虽然假供体的FMT后Kyn也增加，但移植nAAC肠道微生物群的GF小鼠血浆中的Kyn水平显著更高。上述数据表明nAAC肠道微生物群与过量血浆Kyn之间存在关系。

未靶向代谢组学发现poLV儿童血浆Kyn升高（图源自Science Advances ）

在本研究中，对儿科人体样本和小鼠模型进行了一项多组学研究，以发现一种与年轻心脏心室重塑有关的血浆代谢产物，并通过肠道微生物群-心脏通讯阐明其潜在机制。此外，还评估了针对改变的肠道微生物群补充特定微生物的心脏保护作用。然而，这项研究有一些局限性。验证队列中的患者样本量相对较小，未来的研究可以使用更大的队列和更匹配或年龄特定的研究。Kyn和其他调节剂的剂量在体外研究中相对较高。

在未来的研究中，研究其他表达AHR的心脏细胞的作用也是值得的。心脏或细胞特异性敲除将提供更多关于Kyn-AHR轴的信息。为了加快益生菌的临床转化，应在未来的临床试验中验证其安全性和有效性。结合Kyn作为一种生物标志物，该研究可能有助于预测早期poLV重构，届时可以及时应用治疗干预来预防心力衰竭并改善预后。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adg7417