Nature：IDH2在生物体中驱动癌症

两项最近的研究表明，新陈代谢基因异柠檬酸脱氢酶2（IDH2）中的突变能够导致白血病和肉瘤在生物体内的发育。IDH1或IDH2中的单等位基因点突变已经被认为与各种各样的癌症类型有关，这意味着这些突变可能是肿瘤发生的驱动因子，然而，IDH的研究一直受到缺乏体内模型的困扰。

IDH酶通常将异柠檬酸转化为α-酮戊二酸盐（αKG）。然而，与癌症相关的IDH突变产生了一种酶，能够将αKG转化为2-羟戊二酸（2HG）。2HG能够竞争性地抑制αKG的靶点，后者具有DNA和组蛋白脱甲基酶活性。因此，2HG产物导致了基因表达中的变化，这些变化之前被报告能够导致受损的分化。

Lu和同事在肉瘤中调查了IDH2突变，这些肉瘤是间质肿瘤，具有较差的分化能力并经常含有变异的IDH2。作者使用了表达了IDH2突变形式的非转化多能10T小鼠细胞，并且他们观察到细胞未能分化为间质世系，并且这一失败与高水平的2HG联系在一起。此外，用一种DNA甲基转移酶抑制剂对表达IDH2突变蛋白质的细胞的治疗修复了细胞在功能上分化为成熟细胞类型的能力。将表达IDH2突变的10T细胞经皮下注射进入小鼠导致了肉瘤生长的显著增长，然而在被注射了表达野生型IDH2细胞或仅是载体的小鼠中却并没有发展出肉瘤。此外，在没有探测到成熟细胞标记表达的情况下，肿瘤很难分化，这模仿了人类肉瘤的免疫组织化学特性。肉瘤同时还具有增加的2HG水平，就像在细胞培养研究中看到的那样。

在另一项研究中，Chen和同事描述了一个新的源自急性髓性白血病（AML）的IDH2突变小鼠模型，并且他们利用这一模型测试了可能的治疗方法。作者调查了是否IDH2突变能够与另两个已知的AML-关联基因（Flt3和Nras）合作。携带Flt3突变的小鼠发展出了慢性粒单核细胞白血病，这是白血病的一种更温和的形式，它并不能发展成为AML，而携带了Nras突变的小鼠却发展出了一种骨髓增生性疾病。造血干细胞和祖细胞（HSPCs）在Flt3-或Nras-突变的小鼠中被隔离，并且被含有人类突变IDH2载体或对照载体所转化。被移植了含有突变IDH2及Nras，或突变IDH2及Flt3的HSPC的小鼠发展出了侵略性的AML。这些小鼠具有增强的白血病细胞的增殖，并且这些白血病细胞仅仅表达了祖标记，这意味着这些细胞未能分化，模仿人体中的AML。在Lu的研究中也观测到类似的结果，这些细胞表现出了高水平的2HG并改变了DNA甲基化。此外，当源自具有来自于IDH2的AML的小鼠的白血病细胞用一种针对IDH2突变（AGI-6780）的小分子抑制剂进行处理后，在生物体内，AML细胞便停止了增生和分化。这论证了突变IDH2是肿瘤继续保持所必须的。作者同时指出，在有机体中，具有源自IDH2的AML的小鼠对一种溴结构域蛋白包含蛋白4（BRD4）抑制剂的处理作出了响应，这是另一种与AML相关治疗靶点，从而提供了瞄准具有IDH2突变的白血病的一个潜在的新途径。

总的来看，这些研究证实了在生物体内，IDH2突变导致了分化抑制，并在不同的肿瘤背景下改变了DNA甲基化和过度增殖。此外，他们证实了这样一种推测，即IDH2是肿瘤维持所必须的，而非简单的肿瘤萌生，同时他们还提供了模型，用于调查源自IDH2的肿瘤的可能疗法。

原文出处：

Isabel Lokody.IDH2 drives cancer in vivo.Nature Reviews Drug Discovery 12, 826–827 (2013) doi:10.1038/nrd4160.Published online 31 October 2013