Nat Rev Immunol：CD4辅助1细胞可诱导肿瘤细胞衰老

CD4+ T辅助1（TH1）细胞与诱发肿瘤细胞生长停滞，而非根除的抗癌免疫反应有关。但肿瘤生长的机制仍然是未知的。

由于在胰岛细胞中表达了SV40大型T抗原，RIP-Tag2小鼠发育出胰腺肿瘤。之前利用这种小鼠模型发现，大型T抗原特定TH1细胞分泌的细胞因子干扰素-γ(IFNγ)和肿瘤坏死因子（TNF）减弱了胰腺肿瘤的生长，同时没有导致肿瘤细胞的死亡，这增加了这些小鼠的存活几率。对胰腺肿瘤生长的这种作用取决于IFNγ-和TNF-分泌的TH1细胞的渗透，以及TH1受体1（TNFR1）通过胰腺肿瘤细胞的表达。扩展这些观测，Braumüller、Wieder和同事发现，在活的有机体中，隔离自胰腺肿瘤的肿瘤细胞暴露于大型T抗原特定TH1细胞并没有在试管中的6个阶段出现增殖。此外，用IFNγ和TNF培育来自RIP-Tag2小鼠的胰腺肿瘤细胞增加了G0阶段和G1阶段的部分细胞，而没有增加凋亡细胞的数量。这意味着产生TH1细胞的IFNγ和TNF引发了肿瘤细胞的老化，这是一种持续时间很长的生长停滞。事实上，IFNγ和TNF在试管中的RIP-Tag2胰腺细胞肿瘤中诱导了衰老的标记。

接下来，作者试图描绘衰老感应的机制。通过它们各自受体的激活以及随后的下游信号，IFNγ和TNF导致了转录因子JUNB的表达，它们轮流诱导了INK4A（一种已知的衰老诱导物）的表达。作者发现，INK4A的表达在用IFNγ和TNF治疗的RIP-Tag2胰腺肿瘤细胞中，以及在活的有机体中暴露于大型T抗原特定TH1细胞的胰腺肿瘤细胞中被诱导。在胰腺肿瘤细胞中敲掉INK4A的表达防止了在试管内的衰老感应，并且衰老感应也被发现通过试管以及有机体中的肿瘤细胞依赖于TNFR1表达。作者同时发现，皮下植入NOD-SCID Il2rg–/–（NSG）小鼠的胰腺肿瘤细胞（被暴露于大型T抗原特定TH1细胞的RIP-Tag2肿瘤所隔离）未能生成肿瘤。最终，IFNγ和TNF在试管中诱导了几种类型肿瘤细胞的生长停滞，包括表达多瘤病毒中间T抗原（PyMT）的小鼠的乳腺肿瘤细胞，主要人类黑色素瘤和肉瘤细胞，以及表达IFNγ受体和TNFR1的不同的癌细胞系。

这些数据意味着TH1细胞产生的细胞因子IFNγ和TNF能够诱导肿瘤细胞衰老，为这些细胞的抗癌效应提供了一种机械的解释，以及为抗癌治疗的肿瘤特定TH1细胞的持续发展提供了一个基本原理。

doi:10.1038/nri3414
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Tumour immunology: Give it a rest

Gemma K. Alderton

CD4+ T helper 1 (TH1) cells are associated with antitumour immune responses that induce growth arrest, rather than eradication, of tumour cells. But the mechanism by which tumour growth is arrested remains unknown.