梅斯医学

订阅

MedSci主页 / 所有栏目 / 梅斯医学

PNAS (11.1): 社恐还是社牛？竟是由你的肠道菌群决定的！

2024-02-08 网络 网络 发表于上海

关注

接受社恐患者微生物群的小鼠表现出对社交恐惧的高度敏感性，更容易出现社恐，而这一原因可能与大脑终纹床核(BNST)中的外周免疫激活和神经元催产素受损有关，可见微生物群-肠道-脑轴在社恐中的重要性。

社交恐惧症与社交焦虑症经常伴随出现，都是严重的精神障碍。其特征是在社交场合中表现出强烈的恐惧或焦虑情绪，以及对社交场合的回避。可谓是名副其实的”社恐“。
 
但为什么有些人社交游刃有余，有些人就难如登天？有没有想过这背后可能跟肠道菌群有关！
 
近日，研究者在中科院一区PNAS（11.1分）杂志发表了相关研究成果，发现接受社恐患者微生物群的小鼠表现出对社交恐惧的高度敏感性，更容易出现社恐，而这一原因可能与大脑终纹床核(BNST)中的外周免疫激活和神经元催产素受损有关，可见微生物群-肠道-脑轴在社恐中的重要性。
 
图片
                                                                                               一、研究内容与思路
 
1、社交焦虑症会导致菌群发生变化
 
首先，研究者收集了社交焦虑症(SAD)患者和健康对照组(HC)的粪便，进行16S rRNA测序并分析了肠道菌群组成，包括构成微生物组中大部分活性部分的细菌组和主要由特异性感染细菌的噬菌体组成的病毒组。

结果发现，SAD和HC之间的菌群β多样性发生了显著变化，有三种细菌物种的丰度存在差异，分别是Bacteroides nordii、Bacteroides cellulosiyticus和Phocaeicola massiliensi。而α多样性无明显差异。病毒组的α多样性和β多样性指标中未观察到组间差异。这种菌群组成的改变证实了来自SAD和HC供体的FMT导致了微生物群再定植和移植。
 
接着，在采用多种抗生素清除小鼠肠道微生物群之后，研究者将SAD患者和HC人群的粪便分别喂养给小鼠，评估了小鼠的社交恐惧、社交能力、焦虑样和应激行为，发现在社交刺激中，相比于HCFMT小鼠，SAD FMT小鼠社交互动明显减少，社交恐惧消退速率降低缓慢，对社交恐惧刺激的敏感性更强烈。但其他的应激行为和胃肠道运动也没有受到影响。
 
图片
研究思路：作者检测了SAD患者与正常对照组之间的肠道菌群组成，发现其存在差异，由此猜测SAD与肠道菌群是否存在联系。将SAD或HC菌群喂养给已经采用抗生素清除肠道菌群的小鼠，检测小鼠社交能力以及应激行为，发现小鼠对于社交恐惧刺激更敏感，表明肠道菌群会影响社交恐惧敏感性。
2、社交焦虑症粪便微生物群移植降低了应激和免疫功能
 
作者检测了小鼠强迫游泳前后血浆糖皮质激素应激激素皮质酮水平，发现相比于HC FMT小鼠，SAD FMT小鼠基础皮质酮水平降低，但受应激后皮质酮浓度没有差异。
 
安乐死小鼠后取出回肠组织，采用脂多糖(LPS)、刀豆球蛋白A(ConA)、T细胞受体分化簇3和28(CD3/CD28)或缓冲液来评估肠道免疫功能以及炎症细胞因子表达情况，发现SAD组在LPS和ConA刺激后IL-17A降低，缓冲液和CD3/CD28刺激后的IL-17A降低呈下降趋势。
 
同时，获取小鼠腹腔淋巴结(MLNs)和血液来检测免疫细胞分群，发现在SAD FMT MLNs中，F4/80+巨噬细胞表达减少，T细胞表达增加；在SAD FMT组血液中，CD4+辅助性T细胞减少，表明SAD微生物移植降低了循环应激激素和外周免疫力。
 
进一步，作者检测了大脑终纹床核(BNST)、内侧杏仁核(MeA)和内侧前额叶皮层(MePFC)中神经炎症和血脑屏障相关基因的表达。结果发现相比于HC FMT小鼠，SAD FMT小鼠精氨酸酶1(Arg1)的表达在所有三个测试区域均显著降低。在MeA中，肿瘤坏死因子α、白细胞介素10和趋化因子Cxcl15均降低；在MePFC中，Toll样受体4表达降低。
之后，作者检测了血脑屏障相关基因，发现在SAD FMT小鼠中，MeA中Tjp1、Cldn5和Ocln基因都存在不同程度的降低；另外，BNST中Ocln表达也有降低的趋势，而MePFC中Tjp1的表达显著降低。以上结果表明：SAD FMT会改变神经炎症标志物并损害血脑屏障功能。
 
图片
图片
研究思路：初步明确了肠道菌群与社恐相关后，作者检测了应激后激素水平变化以及免疫细胞表达变化，表明SAD微生物移植降低了循环应激激素和外周免疫力，更容易出现应激反应。此外，应激激素分泌及免疫细胞表达都受到中枢神经系统的控制，作者进一步检测了神经炎症标志物、炎症细胞因子以及血脑屏障相关基因来评估SAD FMT带来的影响，发现其会促进大脑炎症发生以及损害血脑屏障。
 
3、催产素及相关基因与社交恐惧相关
 
催产素是一种调控社交行为的神经肽，作者检测了下丘脑室旁核(PVN)、视上核(SON)和终纹床核(BNST)中催产素水平。这些脑区已被证明在通过催产素产生和信号传导调控社交行为方面起关键作用，发现终纹床核中催产素受体（Oxt）神经元数量显著减少，而在下丘脑室旁核(PVN)和视上核(SON)中则没有观察到这一现象，表明终纹床核对SAD FMT是敏感的，且与社交恐惧行为息息相关。
 
接下来，作者检测了终纹床核(BNST)、杏仁核(MeA)和内侧前额叶皮层(MePFC)中测量催产素和加压素相关基因的表达水平，发现在BNST中，催产素基因(Oxt)或受体表达(Oxtr)未达统计学显著性，但在MeA中的两个基因均有明显降低，而在MePFC中Oxtr有所降低。此外，在MePFC中，还发现了加压素受体1a(Avpr1a)显著降低，MeA和BNST中的Avpr1a存在降低趋势。
综上所述，这些数据揭示了SAD微生物群移植给小鼠后，这些脑区中催产素和加压素相关基因表达的变化情况。
 
图片
研究思路：既然与大脑息息相关，那究竟是哪些发挥的作用，对此，作者从与社交相关的信号因子出发，检测了催产素受体以及催产素基因表达情况，发现其在SAD FMT小鼠大脑中存在着一定的变化，表明其影响着SAD。
 
                                                                                                 二、小结
 
从肠道菌群角度出发，研究者发现了SAD患者肠道菌群发生变化，并将SAD菌群移植给小鼠后，小鼠社交恐惧敏感性增加，炎症指标表达增加，促炎免疫细胞表达增加，表明小鼠更容易受到应激，由此可见微生物群在疾病中可能起到引发社交恐惧反应的作用。之后，又检测了大脑中炎症指标以及免疫细胞表达情况，表明肠道菌群会影响大脑来发挥作用，将微生物群-肠道-脑轴联系了起来，其可能使改善SAD的治疗靶点，但相关机制需要更进一步的解析。
 

参考文献：

[1] Ritz, Nathaniel L et al. “Social anxiety disorder-associated gut microbiota increases social fear.” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America vol. 121,1 (2024): e2308706120. doi:10.1073/pnas.2308706120

版权声明：
本网站所有内容来源注明为“梅斯医学”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料，版权均属于梅斯医学所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明来源为“梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章，或“梅斯号”自媒体发布的文章，仅系出于传递更多信息之目的，本站仅负责审核内容合规，其内容不代表本站立场，本站不负责内容的准确性和版权。如果存在侵权、或不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
在此留言
评论区 (0)
#插入话题