AMERICAN JOURNAL OF SURGICAL PATHOLOGY：高级浆液癌前体病变的形态学和分子异质性

高级浆液癌（HGSC）是西方国家最常见的卵巢癌组织学类型，在人类肿瘤疾病中是独一无二的，因为它不太可能源于其同源组织卵巢，卵巢被一层薄薄的间皮覆盖。尽管HGSC传统上被认为是从卵巢表面出现，但在HGSC之前卵巢表面的间皮癌前病变的直接证据在很大程度上缺乏。大约20年前，一个新的范式提出，大多数HGSC起源于输卵管上皮，一种被称为浆液输卵管上皮内癌（STIC）的前体。这一范式得到了大量临床病理学和分子研究的支持。

STIC具有显微尺寸，在输卵管的粘膜表面检测到，通常在纤维状末端。STIC的经典形态学特征包括核非典型性、突出的核仁、上皮分层以及偶尔的有丝分裂体和/或凋亡体。无论是否并发HGSC，都可以发现10-12个STIC，在没有HGSC的情况下，偶然检测到孤立的STIC，可以说为研究HGSC的发病机制提供了理想的组织来源。除了可能代表许多HGSC的直接前体的STIC外，其他相关病变也已被识别。在这些输卵管病变中，浆液输卵管上皮内病变（STIL）的定义是细胞和建筑非典型，这不像STIC那么严重。免疫染色有助于区分STIC和STIL。

虽然没有普遍共识，但已提出Ki-67指数作为区分STIC与STIL的诊断标准之一，一些研究人员认为STIL是一种增殖性休眠的STIC。STIC具有更高的Ki-67标签指数，10%的截止值已被用于区分STIC和STIL。STIC和STIL都存在TP53错误或截断突变。使用p53和Ki-67抗体的形态特征和免疫染色的组合是病理学家用于诊断STIC和STIL的当前实践标准。输卵管组没有形态学非典型性但表现出p53-missense型免疫染色模式的病变被称为p53特征。在临床实践中，除非应用p53免疫组织化学，否则无法根据常规的血氧林和伊奥辛染色来识别p53特征。

最近的研究揭示了STIC和STIL的分子景观，揭示了参与其发育的关键分子改变。然而，输卵管前体病变的异质性尚未得到很好的描述。随着机会性输卵管切除术作为平均风险妇女HGSC的预防措施，除了在高危人群中进行预防性输卵管切除外，病理学家可能会在常规手术病理学实践中遇到越来越多的输卵管前体病变。STICs在临床上具有重要意义，因为它们在输卵管切除术后与HGSC有潜在关联。然而，最重要的未回答的问题之一是STICs的某些形态和/或分子特征是否与随后恶性肿瘤的风险有关。

目前，由于没有公布的指南，附带性STIC诊断是否应该促使进一步的临床行动来防止侵入性HGSC的发展，这是有争议的。最近的一项分析显示，在降低风险的双侧输卵管输卵管切除术时，近30%的BRCA突变携带者将在10年内发展出HGSC。这表明并非所有的STIC都是一样的，有些在临床上比其他人更具攻击性。为了了解哪种STIC预示着预后不佳，并需要进一步干预，我们描述了不同类型的输卵管前体病变的形态和分子多样性。

2024年2月1日发表在AMERICAN JOURNAL OF SURGICAL PATHOLOGY的研究，旨在建立一个形态学标记，它表明输卵管前体病变可以二分为2种具有高重现性的主要形态亚型：平面（扁平）和萌芽、松粘附或脱落（BLAD）形态，其Ki-67增殖指数、上皮分层程度、淋巴细胞密度和DNA拷贝数改变模式明显不同。这些发现为未来关于输卵管前体病变风险分层和卵巢癌发病机制研究的研究奠定了基础。

这项研究分析了171个STIC和21个浆液性输卵管上皮内病变的形态和分子特征。研究人员评估了它们的组织学特征、Ki-67和p53染色模式以及全基因组DNA拷贝数的改变。我们将所有前体病变分为2种形态亚型，一种表面平坦（平坦），另一种以萌芽、松散粘附或分离（BLAD）形态为特征。

研究结果显示，根据由8名妇科病理学家组成的小组的病理审查，本文发现了87个BLAD、96个扁平和9个不确定的病变。与扁平病变相比，BLAD病变更频繁地诊断STIC（P<0.0001），并与HGSC（P<0.0001）同时发现。BLAD形态还具有更高的Ki-67增殖指数（P<0.0001）、上皮分层的存在（P<0.0001）和淋巴细胞密度增加（P<0.0001）。

具有BLAD和平面特征的代表性STIC

BLAD病变在HGSC（P<0.0001）的CCNE1或CMYC位点上也表现出更频繁的DNA拷贝数增益/放大。BLAD形态学和STIC诊断都是Ki-67增殖指数升高的独立风险因素。BLAD和扁平病变之间没有观察到患者年龄、种系BRCA1/2突变或p53染色模式的相关性。

综上所述，本文报告了输卵管前体病变的2种不同的形态学模式，病理学家之间有很大的一致性。具有BLAD形态的输卵管病变约占所有病变的45%。它们与更高的增殖活动、淋巴细胞浸润增加、并发HGSC和涉及CCNE1扩增的特定非整倍体模式有关。形态学模式可以作为临床相关研究的基础，旨在对输卵管前体病变进行风险分层和分析HGSC发展的分子基础。

原文出处

Chien, Yen-Wei MD*,†; Wang, Yeh MD, PhD‡; Huang, Peng PhD§,∥; Lawson, Barrett Craig MD¶; Kolin, David L. MD#; Chui, M. Herman MD**; Vang, Russell MD‡; Numan, Tricia A. MD‡; Soong, T. Rinda MD††; Wang, Brant G. MD‡‡,§§,∥∥; Smith, Saron Ann MD¶¶; Chen, Chi-Long MD, PhD##; Stone, Rebecca MD*; Douville, Christopher PhD§; Wang, Tian-Li PhD*,‡; Shih, Ie-Ming MD, PhD*,‡. Morphologic and Molecular Heterogeneity of High-grade Serous Carcinoma Precursor Lesions. The American Journal of Surgical Pathology ():10.1097/PAS.0000000000002187, February 1, 2024. | DOI: 10.1097/PAS.0000000000002187