盐酸吗啡缓释片和盐酸羟考酮缓释片治疗肝功能受损患者癌痛的疗效及安全性

吗啡与羟考酮均为临床常用的治疗癌痛强阿片类药物。与普通片剂相比，缓释片剂口服后血药浓度达峰时间及消除半衰期较长，稳态时血药浓度波动较小，效应时间持久。有研究观察到二者止痛效果有明显差异^[3]，这可能与二者作用的受体不同有关。吗啡主要为u受体激动剂，而羟考酮为纯u和K阿片类受体激动剂，主要作用于K2b受体，而k受体与内脏痛有明显的关系，由于阿片类受体作用机制及其分布的不同，可能导致吗啡与羟考酮止痛效果的差异^[4]，另有研究发现吗啡缓释片与羟考酮缓释片止癌效果无明显差异^[5]。目前两种药物的疗效仍然存在争议，其问题的实质可能在于影响阿片类药物疗效的因素非常广泛，与药物代谢酶、药物转运体、作用受体等相关基因遗传多态性有关^[6]:与年龄，TNM分期，NRS评分，合并疼痛部位、联合使用辅助用药等因素也可能有关^[7]。多数报道并未做深入的分层研究，由于个体差异的存在，样本选择的偏倚，可能导致报道结果不一，本研究观察到轻考酮缓释片在服药后1h内的快速镇痛优于盐酸吗啡缓释片，可能与其双相释放药动学特点有关，每片羟考酮总剂量的38%即释成分首先快速释放，剩余的62%缓释成分随后缓慢持续释放^[8]，这一药动学特点，可能使得盐酸羟考酮缓释片在口服后超短期内的快速镇痛有一定优势^[9]，但可能由于缓释成分相对不足，导致12h内有效镇痛持续时间不足，经剂量调整后，72h后的疼痛缓解率与盐酸吗啡缓释片组无差异。

口服药物经过肝脏代谢，肝功能受损时首关消除效应下降，药物不良反应发生率上升，本研究观察到治疗前两组肝功能状况无差异，治疗后B组肝功能2级比例较高。两药对肝功能不同的影响，可能与两药体内代谢不同有关，羟考翻在体内主要通过肝脏细胞色素P450酶系统完成代谢过程^[10]，吗啡主要在萄萄糖醒酸转移酶系统的催化下完成代谢，而该系统不但存在于肝脏，也广泛分布于小肠、肾脏、胃、肺.结肠等全身多个组织器官^[11]，因此吗啡的体内代谢过程受肝功能的影响相对较小，羟考酮受肝脏首关消除效应影响较大。随着体内药物积蓄的增多，肝功能损害发生率增加。有研究提示，阿片类药物最常见的不良反应为胃肠系统提害(38.96%)、中枢及外周神经系统损害(21.87%)、皮肤及其附件提害(10.46%)、胸闷/乏力/多汗等全身性损害(9 23%)，肝功能提害发生较少^[12]。

在本研究中观察到盐酷经考酮缓程片组用药前7例肝功能1级者(28.0%)用药后进展为肝功能2级，肝功能提害率高干既往报道数据，这可能与本研究入组者均为肝功能受损患者有关，而既往的报道多为肝功能健康人群用药观容此外，也可能与阿片类药物不良反应个体差异有关。

吗啡或羟考酮的主要不良反应包括便秘、恶心呕吐、眩晕、镇静等，有研究认为羟考酮不良反应发生率低于吗啡缓释片^[5]，其原因可能主要在于阿片类对不同受体的选择性有关。通常认为吗啡的不良反应主要是作用u2型受体所产生，而经考酮对u型受体作用较弱，其主要作用于x型受体，对心血管，呼吸系统、胃肠道等不良影响较小^[4.13]，但也有研究结果提示两药主要不良反应发生率无明显差异，因阿片类药物不良反应不但与作用受体有关，也与基因多态性密切相关^[14,15]，与患者脏器功能、年龄、性别等多因素也有密切相关，如果未做系统分层研究，样本选择偏倚，不同的研究就会出现不同的结论，以往关于吗啡或羟考酮不良反应的研究多集中在肝功能正常患者中进行，较少涉及肝功能受损患者，本研究纳入的均为肝功能受损患者，观察到B组有较高的便秘、恶心呕吐、眩晕发生率。可能因经考酮组用药后肝功能受损进展较多，且受肝功能首关消除效应的影响较大，体内药物积蓄增多，不良反应发生率增加。

本研究结果提示，盐酸羟考酮缓程片超短期内快速镇癌效果较优，对肝功能不良影响较大:盐酸吗啡缓释片镇痛持久性更优，对轻中度肝功能受损者安全性较好。但由干阿片类药物镇癌作用及不良反应有较大个体差异，今后应扩大样本量，按照不同临床或分子生物学特征进行深入的分层研究，探索吗啡与羟考酮各自不同的适用群体特征，实现不同人群选用不同用药方案的个体化治疗策略.