2013 欧洲白血病网慢性髓性白血病管理指南

2013-06-26 欧洲白血病网 Blood 2013,Jun 26

中文标题:

2013 欧洲白血病网慢性髓性白血病管理指南

英文标题:

European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013.

发布机构:

欧洲白血病网

发布日期:

2013-06-26

简要介绍:

作者:北京大学人民医院 江倩江倩教授随着治疗慢性髓性白血病(CML)的药物不断问世和临床证据的逐年更新,为规范CML的诊疗与监测,欧洲白血病网络(ELN)2013年6月26日在《血液》杂志在线发表了2013版的慢性髓性白血病管理推荐(点击下载),简称“ELN推荐”。撰写专家就酪氨酸激酶抑制剂(TKI)一线或二线治疗、重要的治疗终点、监测及评价、分子和细胞学检查的解读、突变解析、TKI的主要副作用以及异基因造血干细胞移植等问题进行了讨论。本文就其中的重要问题进行解读。CML慢性期一线治疗和疗效评估指标的更新最新ELN推荐指出,3种TKI:伊马替尼400 mg QD、达沙替尼100 mg QD、尼洛替尼300 mg BID均可作为CML慢性期(CML-CP)的一线治疗。伊马替尼与干扰素、阿糖胞苷并未显示出更好的无疾病进展生存率和总生存率。DASISION和ENESTnd研究表明,与伊马替尼相比,达沙替尼和尼洛替尼治疗初发CML均具有更多、更快获得更深层次反应的可能。新版推荐中将初发CML-CP应用TKI治疗的疗效分为最佳疗效、治疗失败和警告3种(表1),此版较以往的版本删除了“疗效欠佳”,并对每个时间点评估指标的界值做了重大修改,不仅包括细胞遗传学反应,而且加入了分子学反应作为评估项目之一。表1 ELN 2013一线TKI反应评价标准定义达到“最佳”疗效的患者预示持久获得良好的治疗结果,可维持原TKI药物治疗,“失败”的患者疾病进展和死亡的风险增加,需要及时转换治疗,“疗效警告”则是处于二者之间的灰色地带,患者需要密切监测,一旦达到“失败”标准,应尽快转换治疗。治疗早期的分子学反应作为疗效评估和指导治疗仍存争议,特别是3个月时BCR-ABL1转录本水平>10%。尽管其意义已被数项研究证实预后不佳,但尚无证据支持这足以定义为治疗“失败”并必须转换治疗。然而2个时间点:3个月和6个月,或其间增加检测次数,可以提供更多依据判断疗效并决定治疗。CML-CP二线或三线治疗在一线药物治疗失败后,需要考虑应用第二代TKI(如达沙替尼、尼洛替尼、博舒替尼)或第三代TKI(泼他替尼),也可考虑接受移植。TKI二线药物的选择主要根据BCR-ABL1激酶区(KD)突变结果、安全性以及患者的基础疾病状态。第二代TKI对T315I无效,泼他替尼可以控制这类突变耐药。BCR-ABL1突变患者的药物敏感性常用该药物的半数最大抑制浓度(IC50)来表示。体外研究提示,针对该突变的药物IC50值与CP患者对该药物的临床反应相关,药物的IC50数值越高,患者达到血液学和细胞遗传学反应(CgR)的可能性越低。因此,IC50可以帮助选择TKI治疗。第二代TKI(仅限于达沙替尼和尼洛替尼)作为二线治疗的疗效评估标准见表2,其他TKI作为伊马替尼失败的补救治疗可以参见此标准。表2 ELN 2013二线TKI反应评价标准定义细胞遗传学和分子学监测疗效监测可以采用分子学或细胞遗传学分析,或二者联合,至于采用哪一种,要根据当地实验室具备的条件和水平而定。分子学监测强调抽取外周血至少10 ml采用实时定量PCR(RQ-PCR),每3个月一次,直至获得主要分子学反应(MMR),之后,每3至6个月一次。推荐BCR-ABL1转录本的水平以国际标准化(IS)表示,以保证不同实验室之间检测结果的可比性。如果实验室不具备IS,则不能评估是否获得了MMR。RQ-PCR结果时常在一定范围内波动,这可能为该技术原因。如果上升超过5倍或丧失MMR,则应尽快复查,并询问患者的服药依从性。骨髓细胞染色体核型分析(至少计数20个分裂中期细胞),需在3、6及12个月时进行,直至获得完全细胞遗传学反应(CCyR),此后每12个月检测一次。原位免疫杂交(FISH)检测仅适用于达到CCyR后的随访。疗效为“警告”时,推荐密切监测分子学或细胞遗传学分析,甚至每月一次。患者一旦发生“治疗失败”或进展至加速期或急变期,分子学、细胞遗传学和突变分析均应进行。如果出现形态学增生异常的迹象,如不易解释的或持久的血细胞减少,推荐进行骨髓组织病理学和细胞遗传学检查。造血干细胞移植在过去的十几年中,造血干细胞移植逐渐被作为第二代TKI治疗失败后的三线或四线治疗手段,但由于其具有能够彻底治愈、避免长期治疗的优势,仍然是TKI失败患者的重要选择。对于CML-CP患者,只有在患者对至少一种第二代TKI耐药或不耐受的情况下才考虑移植。急变期患者应该予以化疗或联合TKI治疗,恢复到CP后接受移植。移植后继以TKI作为维持治疗虽无确凿证据支持,但在理论上讲有益处。加速期患者可在应用TKI后考虑移植,除非获得最佳反应。TKI停药的问题对于获得最佳反应的患者,推荐继续使用原药物治疗。尽管有限的数据显示,TKI停药后部分患者仍可以保持数年BCR-ABL1不可测得,但对于获得持续深层次分子反应(MR4.5或更好)的患者,尚不足以支持尝试停药,除非是进行临床试验。

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