项目简介
项目名称
利用小分子活性化合物探讨调节高密度脂蛋白受体表达的信号转导途径
项目批准号
90813027
学科分类
C180102
生命科学部
_兽医学
_基础兽医学
_畜禽组织胚胎学
资助类型
生命科学
负责人
洪斌
依托单位
中国医学科学院
批准年份
2008
起止时间
200901-201112
批准金额
50.00万元
摘要
B族清道夫受体SR-BI/CLA-1是功能性的HDL受体，在胆固醇逆转运的初始和终末步骤中发挥重要作用，被认为是发现新型心血管药物的潜在靶标。本课题组在前期发现CLA-1小分子转录上调剂TSA的基础上，采用RNA干扰等方法在HepG2细胞上证实了TSA通过转录因子Sp1发挥上调CLA-1表达的作用。进一步采用免疫共沉淀实验证实TSA是通过增加Sp1的乙酰化水平而发挥作用的。以已知的组蛋白去乙酰化酶抑制剂TSA等为先导化合物通过化学合成及活性测定，获得了具有更优CLA-1表达上调活性的化合物IMB-1g，进而证实了该化合物在HepG2细胞水平上调CLA-1基因的表达、增强其HDL摄取功能的活性。另外，B族清道夫受体CD36作为细胞表面信号受体，可通过结合信号分子（如oxLDL、氧化磷脂等）介导下游的信号转导途径，在动脉粥样硬化及炎症进程中发挥了重要的作用。我们构建了CD36拮抗剂筛选模型，筛选获得多个阳性化合物，进而在分子和细胞水平证实了活性化合物丹酚酸B是CD36可逆的竞争性拮抗剂，通过拮抗oxLDL与CD36的结合抑制了oxLDL引起的CD36正反馈表达通路。
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