盘点：2018年度J Clin Oncol杂志前列腺癌相关进展汇总（一）
2018-08-02 shaosai MedSci原创
【盘点】2018年度J Clin Oncol杂志前列腺癌相关进展汇总（一）
J Clin Oncol：早期转移的激素敏感前列腺癌患者肿瘤负荷与预后的新启示
背 景：雄激素去势治疗（ADT）虽然对大多数mHSPC患者有效，但疗效的持续时间是可变的，并且所有患者最终都会发展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。多西他赛是第一个改善mHSPC患者总生存OS的化疗药物，可能是由于早期使用多西他赛治疗可以攻击已经存在的去势抵抗性克隆，因此，用细胞毒性化疗在早期进行干预可能会延缓发展至CRPC的时间。在mHSPC的系统性治疗中，将化疗与ADT联合起来被视为能够延迟CRPC，并成为提高OS和生活质量的潜在治疗手段。CHAARTED研究（多西他赛+ADT vs. ADT）中期结果已经显示了添加多西他赛的获益。本研究进一步报道CHAARTED研究长期随访的结果，并关注不同的肿瘤负荷患者的受益。
患者和方法：CHAARTED研究是一项III期随机对照试验，790例mHSPC患者被随机分配接受ADT联合多西他赛（75 mg / m2，6个周期）或单独ADT组。研究的主要终点是总生存（OS）。并对前瞻性预设的肿瘤低负荷和高负荷患者进行亚组分析。高肿瘤负荷的定义为存在内脏转移和/或四个以上骨转移，且至少有一个位于脊柱和骨盆外。
结 果：在中位随访时间达到53.7个月时，联合治疗组的中位OS为57.6个月，单独ADT治疗组为47.2个月（HR=0.72； 95％CI为0.59-0.89； P = 0.0018）。
对于肿瘤高负荷的患者（n = 513），联合治疗组中位OS为51.2个月，单用ADT治疗组中位OS为34.4个月（HR=0.63； 95％CI为0.50-0.79； P <0.001），对于肿瘤低负荷患者（n = 277），联合治疗未观察到OS获益（HR 1.04； 95％CI 0.70-1.55； P =0.86）（）。且不同负荷和不同治疗的交互项具有统计学差异（P=0.033）。
结论：长期的随访结果显示，化学激素疗法可延长高肿瘤负荷mHSPC 亚组患者的OS，然而，对于低肿瘤负荷患者亚组，与单独ADT相比，OS并没有差异。
JCO：转移性雄激素敏感性的前列腺癌患者化疗期间的生活质量
大家都知道采用多西他赛和雄激素剥夺治疗（ADT+D）转移性雄激素敏感性的前列腺癌的化疗方案与单纯的雄激素剥夺疗法相比，提高了总体生存率。近日在JCO上发表的一篇文章则比较了转移性雄激素敏感性前列腺癌患者用ADT+D治疗和单独使用ADT治疗其生活质量（QOL）的不同。
研究人员将男性患者随机分配到ADT+ D(6个周期)或单独使用ADT。在基线及治疗的3、6、9和12个月通过前列腺癌症治疗前功能评估（FACT-P）、FACT-Taxane、慢性疾病治疗功能评估-劳累及短暂疼痛量表来评估QOL。Wilcoxon符号秩检验用于检查随时间变化的变化。混合效应模型比较了在每个时间点的队列之间的QOL。
共纳入790例男性患者，并随机分配ADT+D(n=397)或者ADT组（n=393），并完成FACT-P评分（基线90%，3个月86%，6个月83%，9个月78%，12个月77%）。ADT+D组治疗的患者的FACT-P在3个月的时候表现出明显的下降（P<0.001），但其在基线和12个月时之间并没有明显差异（P=0.38）。ADT+D组与ADT组相比，FACT-P评分在3个月时显着降低(P = 0.02)，但在12个月(P = 0.04)时显着升高。在任何时间点上，差异并没有超过最小的临床重要差异。ADT+D患者在3个月内对慢性疾病治疗疲劳评分的功能评估明显低于ADT患者(P <0.001)。随着时间的推移，与基线相比，两个队列都显示出较差的FACT- taxane评分(P<.001)。两组之间的疼痛量表得分相似。
上述研究结果表明尽管ADT+D组与ADT组相比，3个月的时候显示出较差的QOL，但12个月时的QOL较好。随着时间推移，两个队列都显示出类似的微小变化，表明ADT+D与ADT+D与对QOL的长期负面影响无关。
J Clin Oncol：兄弟间非低风险前列腺癌的一致性
一级亲属患有前列腺癌是诊断前列腺癌的强大危险因素，而前列腺癌病因学中遗传因素的贡献很高。最近，来自瑞典的研究人员进行了一项研究，调查了兄弟间非低风险前列腺癌的一致性如何受遗传关系的影响。
研究人员在瑞典前列腺癌数据库里确定了4，262对患有前列腺癌的兄弟。他们的癌症分为低风险（Gleason评分≤6；临床分期T1-2，Nx / N0，Mx / M0；前列腺特异性抗原≤10ng/ mL）或非低风险。对于非低风险癌症的一致性的风险比（OR）通过对不同类型的兄弟（单卵双胞胎，双卵双胞胎，全兄弟，和半兄弟）的逻辑回归来计算。
在被诊断患有前列腺癌的单卵双胞胎中，在调整了诊断年龄和年份后，两个兄弟都处于非低风险类别的OR为3.82（95％CI，0.99至16.72）。在全兄弟中，相应的调整OR为1.21（95％CI，1.04至1.39）。当分析仅限于四年内被诊断出的兄弟时，结果是相似的。
非低风险前列腺癌具有遗传模式，提示其具有共有遗传因素，单卵双胞胎中一致性最高。该研究结果表明，如果一名男子的兄弟被诊断出患有非低风险的前列腺癌，他自己在临床上患前列腺癌的风险增加。
JCO：前列腺癌患者放疗新技术的选择
放疗在局部前列腺癌患者的治疗中占有举足轻重的作用。目前新的放疗技术包括立体定向放疗技术以及质子放疗，相对于调强放疗技术对患者带来的放疗损伤究竟是否有降低以及新技术需要的成本究竟是否有显着增加？想要得到答案，请您跟随小编一探究竟。
方法：
纳入商业索赔数据库中2008至2015年间接受过PR、IMRT、SBRT，并且在治疗开始前后6个月内持续参保的65岁以下PC患者。排除接受过近距离放疗、联合放疗、发生转移、已进行根治性手术、伴有其他恶性肿瘤的患者。
接受SBRT和PR的患者分别与接受IMRT的患者进行以基线指标（包括年龄、地域、治疗时间、保险类型、家庭收入、Charlson合并症指数、治疗前并发症以及是否合并ADT治疗等）为基础的倾向性评分的匹配。匹配的原则是尽可能保留了接受质子和SBRT治疗的患者，在卡钳为0.1的范围内匹配尽可能多的IMRT患者。
结局变量包括放疗损伤（毒性）以及费用支出。
放疗损伤包括尿路损伤、肠道损伤和勃起功能障碍（ED），而尿路损伤又进一步细分为：尿失禁、出血/刺激、阻塞、滞留、狭窄、瘘管；肠道损伤又进一步细分为：出血、直肠炎、溃疡、狭窄、瘘、失禁、直肠切除术、高压氧等。
放疗费用支出根据医疗保险消费指数进行校正，以2015年美元表示。保险费用支出包括从治疗开始前1个月到治疗后6个月的方案计划、治疗实施以及病人管理三项费用之和，此外还计算了患者自费的金额。用于治疗并发症的费用包括有记录放疗损伤相关不良事件的那些天所有理赔金额。患者医疗总费用包括治疗前1个月开始所有医护和药物的保险支出。
结果：
① 概况
共计12128名患者入组，其中11123名IMRT患者（91.7%），693名PR患者（5.7%），312名SBRT患者（2.6%）。中位放疗次数分别为IMRT： 42（IQR 38 ~ 44）；PR：39（IQR 39 ~ 44）； SBRT 5（IQR 5 ~ 5）。接受IMRT治疗的患者多数家庭收入较低、伴有更为严重的并发症、且接受联合ADT治疗；接受PR治疗的患者相对更年轻，更可能参加非自保组合；接受SBRT治疗更多的是在研究后半段并且大多居住在城市。治疗前，PR的病人尿路合并症较少，肠道合并症在各治疗组中差异不大，勃起功能障碍IMRT较多。经倾向性评分匹配后，PR患者693人（中位随访时间23个月），与3465个IMRT患者（中位随访时间23个月）匹配；310个SBRT的患者（中位随访时间是18个月）与3100个IMRT患者（中位随访时间21个月）匹配。匹配后的基线变量，包括治疗前尿路、肠道并发症和勃起功能障碍在各个处理组中没有明显差异。
② PR与IMRT的对比（第2年）：
相对于经IMRT治疗的患者，PR患者中复合泌尿系统损伤较低（33% vs 42%； P<0.001），且敏感性分析结果一致。PR的泌尿系统损伤减少主要体现在尿失禁、出血/刺激、阻塞和狭窄等症状中。敏感性分析显示，治疗前期尿失血/刺激和梗阻/滞留减少，治疗后期尿路狭窄减少，前后两期尿失禁都会减少；但PR病人肠毒性更强（20% vs 15%； P =0 .02），尤其体现在治疗后期的出血和直肠炎；勃起功能障碍在PR中发生率较低（21% vs. 28%； P<0.001）。
693名PR患者与3465名IMRT的患者进行匹配，PR和IMRT保险平均支付金额分别为 $115，501和$59，012 (P <0.001)，病人的花费分别是$2，269和$1，714 (P <0.001)。PR患者并发症平均花费更少 ($1，737 vs. $2，730； P = 0.008）但总的治疗费用较多($133，220 vs. $79，209； P <0.001）。
③ SBRT与IMRT的对比（第2年）：
经SBRT和IMRT治疗的患者，在合并尿路损伤、肠道损伤以及勃起功能障碍中没有差异。SBRT在尿路阻塞/滞留（21% vs. 15%； P = .003）以及瘘管（1% vs. 0.1%； P = .009）发病风险较高。敏感性分析显示阻塞/滞留只限于治疗前期，而瘘管风险的增加仅限于治疗后期。
310名SBRT的患者与3100名IMRT进行匹配，SBRT与IMRT保险平均支付的金额分别为 $49，504 和$57，244 (P <0.001)，病人自费部分为$1，015和$1，560 (P<0.001)。并发症花费无差异（$3，084 vs $2，079； P =0 .25）总的支付成本也无统计学差异 ($80，786 vs $77，539； P =0 .36））。
结论：
在65岁以下的前列腺癌患者中，PR治疗能够持续显着降低尿路损伤，但肠道损伤的增加几乎是IMRT的两倍。SBRT放疗损伤请况与IMRT类似，但SBRT费用支出要低于IMRT。
J Clin Oncol：不禁食也可使用阿比特龙，剂量还更低？
醋酸阿比特龙（AA）是转移性去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的标准护理药物。食物效应很大，AA在关键试验中是在禁食条件下施用的。最近，来自芝加哥大学的研究人员试图检验，在CRPC患者中，低剂量AA（LOW； 250 mg，低脂饮食）与标准剂量AA（STD； 1，000 mg，禁食）有相似的活性。
来自美国和新加坡七个机构的患有CRPC的患者（n = 72）被随机分配到STD或LOW组，每天两次接受5毫克强的松的治疗。研究人员每月评估患者的前列腺特异性抗原（PSA），并且每12周用疾病负荷射线照相，评估睾酮/脱氢表雄酮硫酸盐含量。研究人员也收集了血浆，用于测量药物浓度。采用非劣效性设计，作为药效学的生物标志物，PSA的变化是主要终点。无进展生存期（PFS），PSA反应（减少≥50％），雄激素水平的变化，和药代动力学是次要终点。
研究人员发现，在12周时，与STD（-1.19）相比，LOW组对PSA的影响更大（平均对数变化，-1.59），并且研究人员根据预定义的标准建立了LOW的非劣性。PSA的反应率在LOW组为58％，在STD组为50％，两组的中位PFS约为9个月。两组的雄激素水平均降低。尽管PSA反应或PFS没有差异，但STD中阿比特龙的浓度更高。
以PSA指标相比，低剂量AA（含低脂早餐）不劣于标准剂量。鉴于药物经济影响，这些数据需要处方者，付款人和患者综合考虑。为了评估这种方法的长期效果，还需要进行其他研究。
JCO：Birabresib治疗晚期实体肿瘤
Birabresib（MK-8628/OTX015）是一种bromodomain抑制剂，在血液系统肿瘤中具有活性。JCO近期发表了一篇文章，研究Birabresib治疗去势抵抗前列腺癌，睾丸核蛋白中线癌（NMC）和非小细胞肺癌的安全性，有效性和药代动力学。
研究的患者分为两个队列，A队列接受Birabresib每天1次持续治疗，初始剂量为80mg，B队列患者接受Birabresib 100mg连续治疗7天，21天1个周期，采取剂量递增3+3设计。主要的观察指标为剂量限制毒性以及推荐Ⅱ期剂量。46例接受治疗的患者中，26例为去势抵抗前列腺癌，10例NMC，10例非小细胞肺癌。A队列中，19例可评估患者的患者中4例在80mg每天1次时出现剂量限制毒性（3级血小板减少n=3，高胆红素血症n=1），100mg每天1次的3例患者中2例出现剂量限制毒性（2级厌食及恶心，4级血小板减少）。B队列中未出现剂量限制毒性。46例患者中，38例出现治疗相关不良反应（腹泻，恶心，厌食，呕吐，血小板减少）。3例NMC患者出现部分缓解，持续时间1.4到8.4个月。
文章最后认为，Birabresib治疗实体肿瘤患者的Ⅱ期推荐剂量为80mg每天1次，持续给药。Birabresib在NMC患者中观察到临床活性。未来的Birabresib研究需要考虑采取间歇性设计以尽可能缓解慢性给药导致的毒性。
JCO：CRPC患者：低剂量阿比特龙+低脂饮食 疗效可与标准方法媲美？
2018年3月，发表在《J Clin Oncol》的一项由美国和新加坡科学家进行的前瞻性、随机2期研究，考察了低剂量阿比特龙+食物vs标准剂量阿比特龙在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）中的非劣效性。
目的：醋酸阿比特龙酯（AA）是转移性去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的标准治疗方法。尽管具有较大的食物影响，但是在其关键试验中，AA常在空腹状态下给药。研究人员旨在检验假设，即低剂量AA（LOW；250mg+低脂饮食）与标准AA（STD；1000mg空腹）在CRPC患者中的活性相当。
患者和方法：来自于美国和新加坡7家机构的72例进行性CRPC患者随机分配到STD或LOW组中。两组都接受泼尼松5mg每天两次。每月评估前列腺特异性抗原（PSA），每12周使用疾病负担的影像学评估检测睾酮/硫酸脱氢表雄酮。收集血浆测量药物浓度。PSA的对数改变作为有效性的药效学生物标志物为首要终点，并使用非劣效性设计。无进展生存期（PFS）、PSA应答（降低≥50%）、雄激素水平的改变、药物代谢动力学为次要终点。
结果：每组有36例患者。12周时，LOW组（平均对数改变，-1.59）比STD组（-1.19）对PSA的影响大，根据预先定义的标准明确了LOW的非劣效性。LOW和STD组的PSA应答率分别为58%和50%，两组中位PFS将近9个月。两组雄激素水平降低相似。虽然PSA应答或PFS无差异，但是阿比特龙浓度在STD组中较高。
结论：在PSA衡量尺度上，低剂量AA（低脂早餐）非劣效于标准剂量AA。由于药物经济学影响，这些数据需要处方者、付费者和患者予以考虑。需要额外的研究来评估该方法的长期有效性。
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