盘点：2018年度J Clin Oncol杂志乳腺癌进展相关汇总（一）
2018-07-23 shaosai MedSci原创
【盘点】2018年度J Clin Oncol杂志乳腺癌进展相关汇总（一）
一项最新研究表明，运动可帮助超重和肥胖的乳腺癌幸存者改善逆转综合征。该项研究发表于1月22日的《临床肿瘤学杂志》（Journal Of ClinicalOncology）。
美国洛杉矶南加州大学肿瘤综合研究中心主任Christina Dieli-Conwright及其同事对100例久坐不动的超重或肥胖妇女进行了为期四个月的研究。受试者被随机分配至运动组：每周三次指导性锻炼，包括负重阻力训练和中等强度有氧运动，或非运动组：坚持他们平时的活动水平。
基线时，77%的女性达到了代谢综合征标准；试验结束时，运动组只有15%的受试者仍有代谢综合征，而非运动组有80%。Christina Dieli-Conwrigh指出，心脏病是乳腺癌幸存者死亡的主要原因。该项研究发现，锻炼可改善与心脏病相关的危险因素。运动可改善心脏、血管、肺和肌肉功能，再加上脂肪的减少，可减轻肥胖对身体造成的压力。
这一过程对于可能肥胖的乳腺癌幸存者至关重要，但也受到诸如疲劳、抑郁和久坐行为等治疗不良反应的影响。他们现心血管风险更高，但可从锻炼中得到很大好处。
除了逆转代谢综合征，这些锻炼还与血压下降、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）升高和甘油三酯水平降低有关。
该项研究的局限性包括试验中监督锻炼的结果可能并不能反映出如果女性试图独自锻炼会发生什么；以及这项研究没有根据女性患乳腺癌的类型来研究运动的影响。
美国西弗吉尼亚大学健康科学中心Linda Vona-Davis评论认为，锻炼和健康饮食可能同样有效。采用体育锻炼的生活方式已被证明可改善乳腺癌妇女的体能和生活质量。
J Clin Oncol：拉帕替尼+曲妥珠单抗单抗+AI治疗HR+HER2+转移性乳腺癌
该研究旨在评估内分泌治疗和一线曲妥珠单抗+化疗经治的HR+HER2+绝经后乳腺癌患者，使用抗HER2双靶治疗联合AI的疗效和安全性。患者按1：1：1随机接受拉帕替尼+曲妥珠单抗+AI或曲妥珠单抗+AI或拉帕替尼+AI，主要终点是拉帕替尼+曲妥珠单抗+AI对比曲妥珠单抗+AI的PFS，其他终点包括其他干预组的PFS，OS、总体反应率、临床获益率和安全性。结果显示双靶+AI组的PFS、临床获益率、总体反应率及OS均优于其他亚组，三组的严重不良反应时间发生率相当，双靶+AI组因不良反应终止治疗的发生率较低。因此，对于三阳晚期乳腺癌患者，抗HER2双靶治疗+AI方案可免去化疗，效率显着，毒性低。
JCO：PIK3CA抑制剂Alpelisib治疗实体瘤，效果惊人
PI3K-Akt-mTOR信号通路在细胞的生长、分化、凋亡等方面都发挥着重要作用，其通路的主要三个节点PI3K、AKT和mTOR已成为肿瘤治疗的关键靶点，靶向这些节点的不同类型的抑制剂正在研究开发中， Alpelisib（BYL719）便是其中一种PIK3CA选择性抑制剂。很多实体瘤都有PIK3CA突变，如肺部鳞癌常见基因改变—PIK3CA扩增和突变。此前PI3K类抑制剂也有一些报道：Lancet oncol：Buparlisib联合氟维司群用于内分泌疗法和mTOR抑制剂治疗失败的雌激素受体阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌患者的效果和安全性。同时，PIK3CA选择性抑制剂Buparlisib的毒性也不容忽视。此前已有报道，Buparlisib的毒性包括转氨酶升高（AST、ALT），以及精神症状，如抑郁和焦虑，而且有部分患者出现自杀倾向。
2月Journal of Clinical Oncology刊登了1篇Alpelisib单药治疗实体肿瘤的Ⅰa期研究结果，此前Alpelisib与其他药物联合治疗实体瘤的临床试验均显示出不错的效果，但是Alpelisib单药治疗的人体试验还是首次开展。
研究在2010年10月开始，是一项多中心、开放标签、剂量递增研究，共纳入134例成人患者。筛选条件：经组织学证实、不可切除、晚期实体瘤；ECOG评分≤2；在筛选后的3个月内，出现末线治疗后进展或者抗肿瘤治疗已停止；患者至少有1个可测量或不可测量的病灶；空腹血糖<140 mg / dL（7.8 mmol / L）。排除条件：糖尿病患者；妊娠糖尿病病史；类固醇诱导的糖尿病；在之前的的PI3K、AKT或mTOR抑制剂中不能获益。
PIK3CA野生型患者共7例，其中ER-/ HER2-乳腺癌5例（剂量递增阶段1例，剂量扩大阶段4例）。最常见的原发肿瘤部位有乳房（n = 36； 26.9％），结直肠（n = 35； 26.1％）和头颈部（n = 19； 14.2％）。86例（64.1％）患者处于III期或IV期，所有患者均接受过抗肿瘤治疗。
最大耐受剂量（MTD）为400mg Qd和150mg Bid。在MTD /Ⅱ期推荐剂量之后，打开扩张臂，以进一步评估药物安全性和该剂量下的初步疗效。
在剂量递增阶段（n=76），PIK3CA突变实体瘤患者接受30~450mg Qd或120~200mg Bid的Alpelisib治疗。在剂量扩张阶段，PIK3CA突变实体瘤患者（n=51）和PIK3CA野生、ER+/HER2—乳腺癌患者接受400mg Qd的Alpelisib治疗。
治疗直至疾病进展、出现不可耐受的毒性、患者退出研究或研究者决定终止。截至2015年2月5日，130例（97.0％）患者已停药，78.4％患者是因为疾病进展。
结果发现：肿瘤总缓解率为6.0％（n = 8； 1例子宫内膜癌患者完全缓解，宫颈癌，乳腺癌，子宫内膜癌，结肠癌和直肠癌共7例患者部分缓解）。70例（52.2％）患者病情稳定，其中13例（9.7％）患者维持24周以上。
疾病控制率（疾病反应、疾病稳定）为58.2％。疾病控制率最高的是宫颈癌患者（100％，5/5）、其次是头颈部癌（68.4％，19/13），ER+/HER2-乳腺癌（60.9％； 23/14）。
在剂量递增阶段，共9例患者出现了剂量限制性毒性（DLT）。有9例患者的治疗剂量达为450mg/d，其中4例出现了3级恶心或3级高血糖的DLT。有5例患者治疗剂量为200mg Bid，其中4例出现高血糖的DLT。在小于400mg Qd的患者中未发现DLTs。
69例（51.5％）患者出现高血糖，其中32例（23.9％）患有3/4级毒性。共有57例患者（42.5％）发生与药物相关的3/4级不良事件（AEs），其他最常见的是呕吐（3.0％）和疲劳（3.0％）。
总体来说，Alpelisib单药治疗显示出广泛的剂量窗，低于MTD就已经显示出较好的效果。≥180mg Qd治疗的患者均观察到疾病稳定，≥270mg Qd均观察到客观反应。1例子宫内膜癌的患者在150mg Bid剂量治疗下完全缓解。
本研究中整体临床受益率（CBR）为15.7％。 PIK3CA突变型ER+/ HER2-乳腺癌患者的中位无进展生存期为5.5个月，CBR为17.4％。
在之前 Alpelisi与氟维司群联合治疗的Ⅲ期试验中，Alpelisi剂量为300 mgQd（SOLAR-1； NCT02437318）。在本试验中，剂量小于在小于400mg时未发现高血糖外的严重事件，但通过减少药物剂量、添加二甲双胍或胰岛素均可以有效管理高血糖。
Alpelisib治疗晚期实体瘤患者的疾病控制率（DCR）为58.2％，在治疗PIK3CA野生型、ER+/ HER2-乳腺癌患者和其他PIK3CA突变的晚期实体瘤患者表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性。
此前研究认为PI3K的活化途径是多通路的，虽然尝试过PI3K抑制剂单独治疗，但临床效果非常有限，所以研究主要集中在联合用药。但是联合用药不可避免地会出现药物毒性叠加，如何平衡药物之间的效力和毒性也是一个难题。
Alpelisib单药治Ⅰa期研究显示出可喜的抗肿瘤活性，我们期待它进一步的研究结果，能够为晚期实体瘤患者带来更确切的结果。
梅斯医学小编提示：Alpelisib仅仅还是I期研究，只显示出潜在的作用，未来还需要II和III期进一步试验验证与证实，不仅在疗效好，同时安全性也必需得到检验，才有望正式进入临床。
JCO：乳腺癌21基因复发风险评分的种族差异分析
美国韦恩州立大学Holowatyj 等报告，符合21基因复发风险评分(RS)临床标准的非西班牙裔黑人(NHB)与非西班牙裔白人(NHW)患者相比，乳腺癌远处转移风险更高，复发方面的差异还需要进一步研究证实，这对NHB患者21基因RS评分的校正和治疗推荐有临床意义。研究发表在2018年JCO上。
临床上应用乳腺癌21基因RS评分量化预测10年远处转移风险(低危：<18分；中危：18~30分；高危：≥31分)，为激素受体阳性、HER2阴性、淋巴结阴性乳腺癌患者制定治疗方案。尽管NHB患者较NHW患者预后更差，但21基因RS评分在不同种族群体中的等效性还不明确。
研究者从底特律癌症监测系统，筛选了2010~2014年诊断的激素受体阳性、HER2阴性、淋巴结阴性的浸润性乳腺癌患者。采用多重logistic回归法量化分析21基因RS评分项目中的种族差异。
共纳入2216例符合指南推荐并接受了21基因RS评分检测的浸润性乳腺癌患者(1824例NHW，392例NHB)。NHB的平均RS评分显着高于NHW(分别为19.3分和17.0分，P...
JCO：仅有骨转移的乳腺癌患者临床结局有何不同？
目前仅有骨转移（BO）的乳腺癌患者（MBC）的比例和结局尚未很好描述其特征。而近日在著名肿瘤学杂志JCO上发表的一篇文章则试图描述BO的MBC患者在临床试验中的不同结局，并探讨研究者与盲法独立中央评估之间是否存在放射学读数差异。
研究者汇总和分析了来自于自2005年初始或补充的新药或生物制剂许可申请中提交的用于MBC治疗的13个前瞻性试验的10，521位患者的数据。评估了三个亚组：BO，具有骨和其他转移（BWO）和无骨转移（NBM ）。早期和晚期不一致率分别由3，733和2，813名患者进行盲法独立中央评估。
研究结果显示在所有试验中，有49％的患者发现骨转移（范围：42％至73％）。 BO的发生率为12.5％（范围：4％至26％），取决于亚型。调查者评估的无进展生存期（PFS）和总体生存（OS）的汇总试验表明，BO亚组的结果与其他亚组相比有所改善（BO v BWO PFS风险比[HR]，0.64； 95％CI，0.591至0.69； BO v NBM PFS HR，0.70； 95％CI，0.65-0.76； BO v BWO OS HR，0.56； 95％CI，0.50-0.61； BO v NBM OS HR，0.68； 95％CI，0.61-0.76）。BO小组与BWO和NBM小组相比，其早期不一致率较高，晚期不一致率较低。
上述汇总分析是迄今为止最大的MBC中BO小组的分析，并提示这个小组可能有不同的结局。与其他两组相比，本地研究人员如何评估BO分组的进展事件似乎也存在差异。
JCO：“价廉”是否“物美”—— 曲妥珠单抗（赫赛汀）vs. 生物仿制药
2018年1月26日，《JCO》杂志在线发表了曲妥珠单抗生物仿制药SB3的一项生物等效性的III期临床试验（NCT02149524），仿制药与原研药相比，疗效和安全性究竟如何呢？
患者和方法
2014年4月～2015年8月，共有14个国家97个研究中心的875例II～III期HER2阳性的单侧乳腺原发浸润癌患者，按照乳腺癌的类型及雌激素受体的状态分层随机化，分配到术前新辅助SB3（437例）或TRZ（438例）组进行8个疗程治疗，同时给予化疗（4个周期的多西紫杉醇+4个周期的氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰胺），然后进行手术，术后10个周期辅助SB3或TRZ治疗。两药之间采取等效性检验。
主要研究终点是符合方案集（PP）中的乳腺病理完全缓解率（bpCR），如果两组率比值的95%可信区间在0.785-1.546之间，或差值的95%可信区间在±13%之内，则宣告等效。次要终点包括总病理完全缓解率（tpCR）、总缓解率、无事件存活率、总生存率、安全性、药代动力学以及免疫原性。
结 果
1、 疗效
本研究共计入组875人，其中SB3组437人，TRZ组438人。共计有800名患者完成整个研究进入PP集（SB3，n = 402； TRZ，n = 398）。 SB3和TRZ组的bpCR率分别为51.7%和42.0%。 bpCR的调整比值为1.259（95% CI，1.085-1.460），在预定的等效范围内。调整后的bpCR差值为10.70%（95% CI，4.13%-17.26%），下限在等效区间之内，上限在等效区间之外。 SB3和TRZ病理完全缓解率分别为45.8%和35.8%，总有效率分别为96.3%和91.2%。
2、安全性
整个治疗过程中全程监测紧急不良事件（TEAEs），预先指定尤其关注的TEAE包括输注相关反应，充血性心力衰竭（CHF）和无症状左心室收缩功能障碍。新辅助治疗过程中，在SB3和TRZ组间分别有96.6%（422/437）和95.2%（417/438）的患者发生TEAE，10.5%和10.7%有严重不良事件。最常见的TEAE包括中性粒细胞减少，脱发，恶心，白细胞减少等。4名患者死亡，但均与药物无关（1名SB3组患者自杀；3名TRZ组患者分别死于心肌梗死、猝死和肺栓塞）。
3、免疫原性
进行免疫原性测试的目的是来搜索SB3和TRZ的抗药物抗体（ADA）和中和抗体。直到第9个周期才在SB3组发现3例（0.7%）ADA阳性患者，TRZ组仍未有ADA阳性患者出现。
结论
根据bpCR比值认为SB3与TRZ之间等性，安全性和免疫原性相当。
JCO：HER2阳性乳腺癌患者新辅助化疗联合曲妥珠单抗或拉帕替尼治疗后生存分析
GeparQuinto Ⅲ期临床试验发现与曲妥珠单抗相比，拉帕替尼联合标准蒽环类-紫衫类化疗治疗HER2阳性乳腺癌病理完全缓解（pCR；pT0 ypN0）率更低。JCO近期发表了一篇文章，报道了长期随访结果。
HER2阳性乳腺癌患者接受表柔比星（E）联合环磷酰胺（C）新辅助治疗，序贯多西他赛（T）联合拉帕替尼（L）或曲妥珠单抗（H；ECH-TH组：n=307，ECL-TL组：n=308）。ECH-TH组患者接受辅助曲妥珠单抗治疗12个月，ECL-TL组接受辅助曲妥珠单抗治疗18个月。中位随访时间55个月。研究结果表明，两组间三年无病生存（DFS），长期无病生存（DDFS）和总生存（OS）并无显着差别。长期临床结局与pCR相关。仅在接受曲妥珠单抗治疗达到pCR的患者中发现了总生存获益，在拉帕替尼组并未发现达到pCR和未达到pCR的患者之间存在差异。按激素受体状态分层后，两组间DFS和DDFS均未改变，而接受新辅助拉帕替尼治疗序贯辅助曲妥珠单抗治疗的激素受体阳性患者总生存更为良好。激素受体阴性的患者并未发现差异。在激素受体阴性队列中，pCR与DFS，DDFS和OS显着相关。
文章最后认为，pCR与长期临床结局有关。激素受体阳性的肿瘤患者，延长抗HER2治疗-新辅助拉帕替尼6个月，序贯辅助曲妥珠单抗12个月-与仅使用曲妥珠单抗进行抗HER2治疗相比可以显着改善患者预后。
JCO：心血管危险因素与乳腺癌患者心脏时间和预后之间的关系
心血管疾病是乳腺癌患者死亡的主要原因。但是，心血管疾病危险因素（CVD-RFs）与患者长期生存及心脏事件之间的联系尚缺乏深入研究。JCO近期发表了一篇文章研究这一问题。
作者分析了1999年至2011年间乳腺癌临床试验，获取基线糖尿病，高血压，高胆固醇血症和冠状动脉疾病数据。同时具有基线和随访数据的患者分析其心脏事件情况。使用Cox回归模型评估CVD-RFs和结局之间的关系。作者最终从5个临床试验中发现了1460例年龄大于66岁的患者，其中842例可以进行生存结局分析。基线中位年龄为70岁，中位随访时间6年。高血压和高胆固醇血症是最常见的因素。87%的患者具有一种及以上CVD-RF。除了高胆固醇血症，任何其他个体CVD-RFs与总生存之间均无联系。高胆固醇血症与总生存改善有关。每增加一种CVD-RF，死亡风险、无进展生存不良风险和无瘤生存不良风险均会增加。作者还分析了736例患者中基线CVD-RFs和心脏事件之间的关系。CVD-RFs数量和心脏事件之间存在显着的线性相关。
文章最后认为，在临床试验患者中，基线CVD-RF与心脏事件和死亡风险增加有关。需要改善CVD-RFs的控制情况，尤其是在具有多个风险因素的患者中更需如此。
J Clin Oncol：来曲唑治疗延长至10年 乳腺癌症的患者生活质量有无影响？
内分泌治疗是晚期乳腺癌治疗的重要手段之一，来曲唑是毒性作用较低的第三代芳香化酶抑制剂。2018年2月，发表于《J Clin Oncol》上的一项随机试验，考察了将来曲唑辅助治疗延长至10年，是否与激素受体阳性乳腺癌患者生活质量（QOL）恶化相关。
目的：MA.17R是一项由加拿大癌症试验组牵头的III期随机对照试验，激素受体阳性乳腺癌患者5年芳香化酶抑制剂辅助治疗后，将继续来曲唑治疗与安慰剂进行比较。研究的次要结局指标是QOL。研究者报道了这些分析的结果。
方法：使用SF-36量表（SF-36，两个方面汇总评分和八个条目）和更年期专用-QOL量表（MENQOL；四个症状条目）在基线和每12个月测量QOL，直至60个月。在加拿大癌症试验组研究中心QOL评估是强制性的，但对其他组的研究中心选择性的。计算自基线的平均改变分数。
结果：随机分配了1918名女性，1428名女性完成了基线QOL评估。QOL测量的依从性＞85%。SF-36生理部分汇总得分（来曲唑47.5和安慰剂47.9）和心理部分汇总得分（来曲唑55.5和安慰剂54.8）的基线汇总分值接近人群正常值50。两组间的SF-36生理和心理汇总得分与其他8个QOL条目在平均分数改变上没有差异，除外角色-躯体亚量表。MENQOL的任意四个条目都没有差异。
结论：由SF-36和MENQOL测量的总体QOL来曲唑和安慰剂组间没有临床上的显着差异。数据表明，在试验人群中5年治疗后继续芳香化酶抑制剂治疗与总体QOL恶化不相关。
J Clin Oncol：警惕漏网之鱼-乳腺癌患者每年一次钼靶随访仍会漏诊
乳腺癌监测联盟(Breast Cancer SurveillanceConsortium，BCSC)为美国专门从事乳腺癌筛查研究的机构。2018年5月2日该机构在JCO发表文章，针对的是当前单一乳腺癌钼靶随访方案。该项研究建立钼靶监测中第二乳腺癌预测模型，可有助于发现钼靶监测中未发现的乳腺癌。
方法：纳入乳腺癌监测联盟1996年至2012年行钼靶筛查女性乳腺癌患者。要求为单侧乳腺癌患者，根据AJCC分期Ⅰ~Ⅲ期，接受过钼靶筛查。排除乳腺癌位置或分期未知、同时性双侧乳腺癌、诊断乳腺癌6个月内同时性转移。排除未行1年一次钼靶筛查的患者。首要研究终点为间隔期侵袭性第二癌，定义为在钼靶监测阴性，1年内出现侵袭性第二乳腺癌。监测相关癌包括导管内癌或侵袭性癌。
结果
研究人群
经筛选最终入组单侧乳腺癌女性患者18366例，共计行钼靶监测65084次。在检查水平，中位年龄64岁，钼靶监测以白人（83%）、绝经后女性（90%）为主，伴一级亲属患有乳腺癌女性占24%，间隔9~14个月行一次钼靶监测占85%。
在个体水平，多数女性行多次监测，中位行钼靶次数3次。中位诊断乳腺癌年龄59岁，以导管内癌或Ⅰ期导管癌（65%）为主。在侵袭性乳腺癌患者中，中危占45%，ER/PR阳性占85%。体检发现乳腺癌占63%，钼靶筛查阴性或未行钼靶检查2年内诊断乳腺癌占32%。治疗方式乳房切除术（37%）、合并放疗乳腺癌根治术（48%）不合并放疗乳腺癌根治术（15%）。
随访期间发现第二乳腺癌474例，其中侵袭癌334例、导管内癌140例。间隔期侵袭性癌186例。癌症检出率每1000检查发现7.3例。间隔期侵袭性癌检出率每1000检查发现2.9例。
186例间隔期侵袭性癌患者特点见下图。Ⅰ期占55%，ⅡB期及以上占23%，＞2 cm肿瘤占25%。高级别占45%，淋巴结阳性占27%。ER/PR阴性占34%。
根据患者个体、肿瘤特征或影像学，间隔侵袭第二乳腺5年风险从0.6%至3.6%。年龄40岁以下女性风险最高为3.6%，绝经前为2.6%，ER/PR阴性为2.6%，筛查未发现乳癌癌为2.2%，未放疗为1.8%。5年累积风险最低患者特点为诊断时70~79岁，1级乳腺癌、乳房切除术0.9%。经多变量调整，间隔期侵袭性第二乳腺癌预测独立因素：分期更早、分级更高、非导管病理类型、激素受体阴性、体检未发现乳腺癌、未行放疗。
该研究队列中共计女性患者18366例，5年累积间隔期侵袭性第二乳腺癌见下图。间隔癌风险中位值1.4%。5年间隔侵袭性第二乳腺癌风险≤1%占35%，≥3%占15%。5年累积风险≥3%患者特点：年龄≤60岁占80%、中危或高危乳腺癌占97%，原发肿瘤筛查未发现占75%。
结论：间隔期侵袭性第二乳腺癌风险是可测的，受诊断、治疗和影像的影响。利用本研模型可预测钼靶监测未发现的乳腺癌。
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