夏结来教授：跨界与突破，合作与兼容

“夏老师”， 空军军医大学卫生统计教研室夏结来教授，中国统计界都这么亲切地称呼他。作为知名高校统计界的资深教授，桃李天下，声名远播，夏老师是DIA中国顾问委员会的成员，多次担任DIA中国年会、定量科学论坛、早期研发课程等活动的组委或主席。此次，夏老师作为今年定量科学论坛联席主席接受了DIA的采访。

2019定量科学论坛（Quantitative Science Forum， QSF）的主题定为“药物研发新纪元：跨越与合作 BREAKING BOUNDARIES: NEW ERA OF CLINICAL DEVELOPMENT”。 跨界与突破，合作与兼容，是当下药物研发的趋势，各领域增进了解，协同合作才能真正合理利用现有资源、新生技术与工具，加速实现研发药物的成功。

大数据时代下，新生工具与传统研究的兼容、跨越及合作

“现今药物研发临床试验行业在中国蓬勃的发展，特别是对于临床研究方面，对于以前考虑的问题都可以做更多的跨越与合作。对于统计人员来说，可以做的事情也比以前更多了。”夏老师如是说。

“有位科学家曾经说过，大数据时代其实就是统计的时代。”夏老师认为大数据时代是个大好时机，应该牢牢抓住。大数据的一些应用和一些建模等的核心部分就是统计，把统计和大数据等进行结合更好地应用到工作中。与此同时，不能忘记统计的根本还是在经典的RCT研究上，新的理念和工具出现之后，传统的东西还是不能丢弃。即使现在有了人工智能和大数据的跨越式发展工具的帮助，药物研发的基础阵地还是需要坚守。夏老师强调，“我们最害怕的还是在使用这些新技术的时候把我们的主战场，也就是RCT研究给放弃了。应该保持的态度是，坚守传统的同时，做一些跨越式的合作，将新技术融入到工作中来，服务于传统的研究。对于新加入这个说行业或者是对临床试验不了解的人来说，这个态度是需要被谨记的”。

真实世界研究需要辩证看待

真实世界研究近年大热，话题层出不穷。真实世界数据的应用也是各行各界各种场合讨论的热点。在临床研究中，夏老师认为，在跨界突破和有机结合上，计算机和IT技术还没有完全被利用和结合到临床研究中。现在源数据和EDC采集数据还存在隔阂，主要原因在于：1）技术壁垒，2）由于医院对于数据安全保护的壁垒。理论上讲，如果能将EDC和医药的系统进行对接，可以大大地提高临床试验中数据采集的效率和质量，凸显数据管理工作的重要性。统计工作基于数据，没有数据就不能做统计，而数据管理中数据的抓取工作在国内还是属于探索的过程。很多企业在尝试突破前面提到的壁垒，进行更多的跨越式的发展，以实现直接从医院端获得数据来提高获取数据的效率和质量。这其实也是促进真实世界研究的一种途径。夏老师风趣地自称为“是别人认为的保守主义者”，他认为真实世界研究在广义上讲是非常好的想法，也希望用这种方法来支持更多的临床研究，但谨慎地说，真实世界研究只能在临床研究中起到辅助的作用。

首先，真实世界数据不一定是真的，“Real World”翻译成现实世界研究可能会更好一些。因为这些数据不一定是“真”的，只是从现实世界得到的数据，是可以用来支持上市后的药物扩大适应症、安全性监测和药物警戒、剂量的再调整等研发目的的。但是对于一个完全新的药物，是没有办法得到真实世界数据的，只有药物在获批之后才可能有这方面的数据。所以夏老师提醒，在这方面一定要有警觉。其次，RCT研究是研究的理想环境，而真实世界是很凶险的。在这种环境下得到产品的有效性证据非常困难。例如，精耕细作地种植水稻，也是因为在理想的环境下栽培才能得到想要的产品品质，如果任其在自然界中自然生长，很难得到优良产品。再次，医疗数据和商业数据其实是两码事。商业数据是一个短的数据闭环，如阿里巴巴，购买的行为其实就是一个短闭环，只要发生了购买的行为，那产品的价格和支付的金额马上就能够计算出来。而医疗数据是个长开环的数据，干预效应的体现是个比较常长的过程，是一个很长的环路。尤其是不加干预的真实世界的医院数据，是碎片化的，无法将这些数据直接串联起来，就看不到最终的数据。有可能在若干年之后，如果可以将这些数据形成闭环，不论哪个医院，都可以看得到最终的结果，就可以更好地利用真实世界研究。最后，统计所有的方法的基础均建立在随机的基础上，没有基础，统计推断就不存在。如果在真实世界研究中能获得总体的数据，这样的话，统计就只剩下描述了，那可是理想王国。临床治疗数据是无限总体，不可能期待将有限的生命投入到无限的总体数据的收集中，在五到十年或者更长的时间内都很难实现。因此，夏老师认为，真实世界研究是有用的，但用处有限，“总的来说真实世界是极其凶险的，如果只是根据真实世界研究来批准新药的话，这将是非常危险的。”

抗肿瘤药物临床试验在早期临床试验设计中尝试使用新的方法，有可能提升早期研究的研发进程

从现在药物研发的趋势来看，由于肿瘤暂时还没有终极的治疗方法，所以抗肿瘤药物的研发，如抗体药物，CAR-T等如火如荼。不过国内的PD-1, PD-L1或其他的抗肿瘤的研究都不算是全球领先的创新，其实在某种意义上，还是有一些仿制的影子。因此，国内的一些研究进行了一定的简化。比如，由于国际上的PD-1, PD-L1试验的研究多，数据累积不少。因此这些试验在国内选择的都是单组的临床研究，在加速试验的进程上这种做法也无可厚非。但是单组研究的目标值的选定以及受试者人群的确认等存在很多问题。这些试验的目标值应该根据国外的相应的试验数据科学保守去设定，但是国内对这方面的要求的不够严格。国内上市的PD1类药物，均用单组目标值的方法上市。以这种方式上市的药物，后续应该用其他数据，比如说真实世界的数据等来佐证其有效性。

而对于抗肿瘤药物试验设计，尤其是对于早期临床研究，包括一期和二期设计，提出了一些新的方法，这些方法都可能提升早期研究的研发进程。但是对于三期临床研究中，夏老师表示，现阶段很难找得到捷径。不管用哪种学派的方法，在速度上是很难有改观的，样本量也几乎是一样的，很难有本质的提高。

依据分析目的考量以及品种不同确定中期分析时间

在肿瘤试验和其他各类试验中，中期分析都会被广泛应用。首先需要申明一点，中期分析只有在很少情况下才会有希望因有效而早期结束试验，更多的是设计时考虑早期得到无效的结论而终止研究。但在我国很多时候都是想根据有效来中止试验，这种想法其实是过于乐观了。夏老师表示，在他亲自参加的IDMC的工作中，很多申办方都期待可以早期得到有效结论结束试验，这个想法其实不正确。中期分析应该用来确认试验能不能继续进行下去。对于一些大的品种，如果能够进行下去，其实研发的经费可以从市场中补回来。因此，没有必要在中期分析的时候因为有效而匆匆忙忙地中止试验。从确定试验是否能继续进行的观点上来看，中期分析一般是设置在1/2比较合适，即在信息时间达到50%的时候进行中期分析。如果分析的时间点放到2/3的时候，需要考虑是否能中期因有效而结束试验。但是在这种情况下，试验设计的时候往往是保守的，可能会将设计的样本量设置的比真正需要的样本量要大一些。对于完全创新的药物，虽然通过了早期的研究，但是前期的样本量比较少，因此安全性方面还需要去进行确定，这个时候可以在更早期，可能是1/4或1/5的时候去确认一下安全性的问题。

总的来说，中期分析什么时候做，是要根据需要分析的目的来考量，根据品种不同的特点来确定的。不管是使用中期分析还是什么样的新的设计方法，我们都是鼓励使用的。但前提是要弄清楚这个方法，而现在真正懂这些方法的人不太多，主要是缺乏理论基础。有时使用这些方法的时候，可能只是迎合申办方或研究者的一些直观的想法，这是国内普遍存在的问题。在早期临床试验中，不管是分阶段设计还是样本量再计算，只要不对病人带来安全性隐患，都是可以的。“而在关键性研究的话，我个人觉得还是最好不要使用这样的方法，因为这样会对监管部门带来一些困难。”夏老师如是建议。

加入ICH就要按照ICH的规则办事，跟着ICH做出改变

中国已经加入了ICH，既然加入了ICH，就应该按ICH的规矩做事，需要遵守ICH的指导原则。比如说，ICH E9 R1中提出来的一些新的观点，好比估计目标，指的是试验想估计的到底是什么东西。以前也许不够重视这方面，主要定义FAS，PP等人群划分。在R1中，提出了这个观念，在设计的时候，就需要更前瞻的考虑这个问题，去形成一个一体化的全局概念的东西。全世界都在更新这一块的观念，中国也需要更新观念。夏老师总结的很到位：加入就要按照ICH的规则办事；我们要跟着ICH变。

培养模式是人才培养的根源

生物统计学在药物研发中日渐受重视，人才培养却相对不足。夏老师认为，根源上来说，这是由于国内培养模式的问题。与国际上不同，现在我国生物统计学是一个独特的学科，列在了预防医学的一个分支。其实生物统计学应该是数理科学，医学是背景之一，但不是主要背景。如果以预防医学为基本，高素质的生物统计学家就很难培养出来，因为知识体系不完全正确。没有良好的数理基础，就难以深层次理解统计学原理，更别说提出新的统计方法。现在有很多医学院校也在招收医学统计的班，这是好现象，但这类学校不是综合性大学，很多课程是受限的，比如数理统计，线性代数和概率论等课程。本科的“本”字是很重要的，意味着这是基本，医学院校的“本”如果打不好，很难培养出好的人才。另一方面，数学界的人很难进入到生物统计的行当来。国内数学背景的比较活跃的搞统计的，人数不超过10位，更多的还是医学背景和预防医学背景的。怎么解决这个问题，就需要更高层的决策和呼吁，打开医学和统计学的通道。同时，加强人才再培养、再学习，通过从国外引进人才，来缓解人才的问题。

DIA平台——创新的新气象和合作的新基础

在夏老师看来，DIA在帮助学术界、监管部门、企业界建立良性沟通做出了卓越的贡献。尤其是前几年，DIA中国年会的内容很抓人眼球，带动了很多创新的新气象和合作的新基础，为国内做出了很大贡献。

定量科学论坛（QSF）由MSD王武保博士（Bill WANG）最先提出，由包括夏老师在内的国内外统计专家共同组织。药物研发离不开定量科学家的参与，包括统计、数据管理。作为互相交流的平台，QSF的知名度逐渐扩大，把国内外企业界、学界、监管机构的专家联结在一起，相互交流和沟通，为国内定量科学的发展做出了突出的贡献。今年QSF内容异彩纷呈。至于哪些是最精彩的，夏老师建议大家到现场来，共同学习、共同进步、共同交流才能更好地发现这次论坛的精彩之处。

夏结来 教授

个人简介

博士生导师，空军军医大学卫生统计学教研室教授，国家食品药品监督管理总局审评咨询专家(生物统计)，中国信息协会统计理论与方法专业委员会副主任委员，中华预防医学会生物统计学分会侯任主任委员，中国卫生统计杂志编委、CCTS副组长、CDMC组长。

先后获7项国家自然科学基金项目资助，参与3项十一五科技创新项目研究，与CDE联合申报获得十三五重大科技专项一项。获国家科技进步二等奖一项、军队科技进步一、二等奖各一项、陕西省科技进步二等奖一项。提出了回归系数有偏估计方法__根方估计和广义根方估计。先后在香港中文大学威尔士亲王医院临床与流行病学研究中心、美国鲁易斯安娜州立大学医学中心遗传与统计系访问研究。主要研究方向是临床试验设计与统计分析方法。参与了数十项的涉及化药、中药、生物制品、医疗器械等临床试验相关指导原则制定。为一类创新药物__新的质子泵抑制剂艾普拉唑和EV71疫苗的研发以及H1N1疫苗临床研究数据汇总分析做出了重要贡献。目前正承担轮状病毒灭活疫苗、HPV疫苗等大规模临床试验的试验设计和后续的统计分析工作。在Statistics in Medicine, The New England Journal of Medicine等SCI收录的期刊上以共同第一作者或通讯作者发表论文40余篇。