GE：幽门螺杆菌表观遗传学层面调控胃癌发生
2013-03-25 tiancai_erbao 丁香园
图1. 实验设计流程图 幽门螺杆菌感染为公认的胃癌发生的I类风险因子。幽门螺杆菌感染可以引起胃粘膜的慢性炎症、萎缩、肠上皮化生以及不典型增生，最终导致胃癌的发生。研究已证实根除幽门螺杆菌治疗可有效降低胃癌的发生率。然而幽门螺杆菌造成的基因层面的影响仍不十分清楚。基因以及表观遗传学机制在肿瘤发生过程中出现的分子、相关信号通路调控异常中发挥十分重要的作用。那么环境因素—幽门螺杆菌的感染是否会对患
图1. 实验设计流程图
幽门螺杆菌感染为公认的胃癌发生的I类风险因子。幽门螺杆菌感染可以引起胃粘膜的慢性炎症、萎缩、肠上皮化生以及不典型增生，最终导致胃癌的发生。研究已证实根除幽门螺杆菌治疗可有效降低胃癌的发生率。然而幽门螺杆菌造成的基因层面的影响仍不十分清楚。基因以及表观遗传学机制在肿瘤发生过程中出现的分子、相关信号通路调控异常中发挥十分重要的作用。那么环境因素—幽门螺杆菌的感染是否会对患者基因组存在表观遗传学层面的影响，从而导致了胃癌的发生发展呢？为了解决这一问题，香港中文大学胃肠病研究中心的ALFRED S. L. CHENG等人利用高通量基因筛查手段进行了相应的研究。最终证实了这样一条通路：幽门螺杆菌感染引起转录因子FOXD3的高甲基化表达失活，而FOXD3的表达下调又导致其所调控的肿瘤生长与死亡相关的靶基因的下调，从而导致了胃癌的发生。这一研究成果发表在2013年1月的Gastroenterology上。
叉头框（Fox）蛋白是一类在生物进化上高度保守的转录调控因子。其表达异常与肿瘤发生密切相关。目前对于该家族在胃癌发生发展过程中的调控异常及发挥的功能的相关研究仍十分有限。已知在幽门螺杆菌引起的胃炎中存在着启动子高甲基化。作者试图研究是否其所调控的相关基因的下调与胃癌的发生相关。
作者采用全基因组扫描的方法鉴定感染有幽门螺杆菌的小鼠胃粘膜以及人类胃癌组织中存在高甲基化的基因。我们同时研究了幽门螺杆菌感染、胃炎、肠上皮化生、胃癌患者及健康对照人群的胃粘膜中发生表观遗传学沉默的基因。针对靶基因进行了表达水平、免疫共沉淀以及荧光素酶报告系统的分析。结果显示：在甲基化层面的分析表明，仅有FOXD3一个基因的启动子区域在小鼠和人类幽门螺杆菌感染相关性胃癌发生发展过程中存在甲基化水平的增加。同时FOXD3的甲基化也与患者的生存期缩短有关。在胃癌细胞株中，全基因组去甲基化处理可以恢复FOXD3的表达。在基因水平过表达FOXD3可以通过促进肿瘤细胞凋亡而显著抑制胃癌细胞增殖以及侵袭转移，同时可以减少小鼠移植瘤的生长。作为转录因子，FOXD3可以直接与细胞死亡调节因子CYFIP2和RARB的启动子区结合并刺激其转录，而与正常人群相比较，在人胃癌组织样本中，CYFIP2和RARB的mRNA水平是明显降低的。
由此作者得出结论：幽门螺杆菌的感染可以引起FOXD3出现高甲基化而导致其表达降低，而FOXD3的低表达又介导了其调控的抑瘤基因在转录水平的表达下调，从而破坏了细胞死亡和存活之间的平衡。这些结果证实了一条胃癌生长抑制的新通路，即表观遗传学改变可以影响胃肿瘤生长抑制。
与幽门螺杆菌相关的拓展阅读：
Helicobacter pylori Causes Epigenetic Dysregulation of FOXD3 to Promote Gastric Carcinogenesis
Background & Aims
Deregulation of forkhead box (Fox) proteins, an evolutionarily conserved family of transcriptional regulators, leads to tumorigenesis. Little is known about their regulation or functions in the pathogenesis of gastric cancer. Promoter hypermethylation occurs during Helicobacter pylori–induced gastritis. We investigated whether the deregulated genes contribute to gastric tumorigenesis.
Methods
We used integrative genome-wide scans to identify concomitant hypermethylated genes in mice infected with H pylori and human gastric cancer samples. We also analyzed epigenetic gene silencing in gastric tissues from patients with H pylori infection and gastritis, intestinal metaplasia, gastric tumors, or without disease (controls). Target genes were identified by chromatin immunoprecipitation microarrays and expression and luciferase reporter analyses.
Results
Methylation profile analyses identified the promoter of FOXD3 as the only genomic region with increased methylation in mice and humans during progression of H pylori–associated gastric tumors. FOXD3 methylation also correlated with shorter survival times of patients with gastric cancer. Genome demethylation reactivated FOXD3 expression in gastric cancer cell lines. Transgenic overexpression of FOXD3 significantly inhibited gastric cancer cell proliferation and invasion, and reduced growth of xenograft tumors in mice, at least partially, by promoting tumor cell apoptosis. FOXD3 bound directly to the promoters of, and activated transcription of, genes encoding the cell death regulators CYFIP2 and RARB. Levels of FOXD3, CYFIP2, and RARB messenger RNAs were reduced in human gastric tumor samples, compared with control tissues.
Conclusions
FOXD3-mediated transcriptional control of tumor suppressors is deregulated by H pylori infection–induced hypermethylation; this could perturb the balance between cell death and survival. These findings identify a pathway by which epigenetic changes affect gastric tumor suppression.
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