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乳腺癌内分泌治疗1+1时代:内分泌联合靶向精准克服耐药

2018/1/9 作者:佚名   来源: 肿瘤资讯 我要评论7
Tags: 乳腺癌  内分泌  靶向  耐药    

内分泌治疗是雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌的主要治疗手段。随着内分泌治疗的发展,耐药成为亟待解决的问题。近年来,大量研究探讨了内分泌治疗耐药的机制,已有不少靶向治疗新药临床研究取得成功。

约70%的乳腺癌表达雌激素受体和/或孕激素受体,适合接受内分泌治疗。晚期转移性乳腺癌的治疗目的在于维持或改善患者的生存质量,延长患者的生存时间。国内外指南和共识均一致推荐,对于激素受体阳性(HR+)的晚期乳腺癌患者,除非存在肿瘤内脏危象,或疾病快速进展急需迅速控制,否则应优先推荐内分泌治疗。

随着内分泌治疗的广泛应用,内分泌治疗耐药成为临床上面临的重大问题。根据临床耐药模式的不同,ABC3指南将内分泌治疗耐药分为原发性耐药和继发性耐药。原发性耐药定义为辅助内分泌治疗2年内或者晚期一线内分泌治疗不超过6个月即出现肿瘤复发转移或进展。继发性耐药定义为辅助内分泌治疗超过2年或者结束后1年内出现复发转移,或者一线内分泌治疗超过6个月出现肿瘤进展。如何进一步提高内分泌治疗疗效、克服内分泌耐药,已成为国内外研究的热点。近年来,对内分泌治疗耐药机制的研究,为克服内分泌耐药提供重要思路。研究显示,原发性耐药可能与ER缺失、ER基因突变以及协同刺激因子表达有关。而生长因子受体通路活化,细胞周期蛋白激酶(CDK)信号通路活化和肿瘤微环境改变是继发性内分泌耐药的主要机制。目前,已经有多个靶向治疗新药的临床研究在克服内分泌耐药上取得成功,以下将介绍该领域的主要研究进展。


1. 雌激素受体下调剂(SERD)

编码ER的基因ESR1发生突变后可以使ER不依赖雌激素而发生自磷酸化,可能是ER+乳腺癌继发性内分泌耐药的机制之一。在初治或接受过他莫昔芬治疗的患者中,几乎检测不到ESR1突变,但在芳香化酶抑制剂(AI)耐药后的患者中,约20-50%的患者可检测到ESR1突变。氟维司群属于ER下调剂,可高亲和力地结合、阻断并下调ER,包括突变的ERα蛋白,从而达到抑制肿瘤的作用。体外实验提示,高剂量的氟维司群可以有效抑制ESR1突变的乳腺癌细胞。临床试验结果也证实,ESR1突变的患者,接受氟维司群治疗显示出一定的疗效。

SoEFA研究中入组了723例非甾体类AI(NSAI)治疗后进展的绝经后HR+晚期乳腺癌,1:1:1随机分配至3个治疗组:氟维司群+阿那曲唑(n=243)、氟维司群+安慰剂(n=231)、依西美坦(n=249),主要终点为PFS。结果显示,在ESR1突变的患者中,含氟维司群方案组明显优于依西美坦单药组,mPFS分别为5.7个月和2.6个月(HR=0.52;95%CI:0.30-0.92;P=0.02)。


2. mTOR抑制剂

在ER+乳腺癌中,生长因子受体以及下游信号转导通路PI3K/AKT/m-TOR的活化是内分泌继发耐药的主要机制之一,抑制PI3K/AKT/m-TOR通路的异常激活可作为克服ER+乳腺癌内分泌耐药的治疗策略,其中mTOR抑制剂的研究最为成熟。在一项III期研究BOLERO-2中,纳入724例NSAI治疗失败后的绝经后ER+晚期乳腺癌患者,2:1随机接受依维莫司+依西美坦或单纯依西美坦治疗,主要终点为PFS。结果显示,联合治疗组可显着延长中位PFS,分别为6.9个月和2.8个月(HR=0.43; 95%CI: 0.35-0.54; P<0.001),亚组分析提示,依维莫司联合治疗组的PFS与患者治疗线数和是否接受过氟维司群治疗无关。

在AI耐药的ER+晚期乳腺癌患者,氟维司群联合mTOR抑制剂也显示出较好的疗效。一项II期研究PrECOG0102,探索了氟维司群±依维莫司用于AI治疗耐药的HR+/HER2-绝经后晚期乳腺癌,结果显示,氟维司群+依维莫司相比于单用氟维司群,可显着延长PFS,两组mPFS分别为10.4 vs. 5.1个月(HR=0.60;95%CI:0.40-0.92;P=0.02)。2017年SABCS乳腺癌大会报告的一项II期研究MANTA,评估了氟维司群联合不同给药方式的新型mTOR抑制剂 vistusertib、或联合依维莫司或氟维司群单药治疗ER+转移性乳腺癌的疗效。主要终点为PFS。结果显示,依维莫司联合氟维司群相比vistusertib(持续给药)联合氟维司群可显着延长PFS,中位PFS分别为12.3 vs. 7.6个月(HR=0.63);相比氟维司群单药亦可显着延长PFS(12.3 vs. 5.4个月,HR=0.63)。


3. CDK4/6抑制剂

乳腺癌的发生与细胞周期的调控密切相关,尤其在ER+乳腺癌中,ER与cyclinD1通路之间存在着相互作用,ER以cyclinD1为转录靶点,促进cyclinD1-CDK4/6复合物的形成,发挥促肿瘤细胞增殖的作用。研究提示,他莫昔芬耐药可能与cyclinD1过表达有关,因此,CDK4/6抑制剂有望逆转ER+乳腺癌内分泌治疗耐药。III期研究MONARCH2,探索了氟维司群±Abemaciclib用于内分泌耐药后的HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者。研究入组669例患者,2:1随机分配接受Abemaciclib+氟维司群或安慰剂+氟维司群治疗,主要终点为PFS。结果显示,Abemaciclib+氟维司群组患者相比安慰剂组可显着延长PFS, mPFS分别为16.4 vs. 9.3个月(研究者评估,P<0.001)。III期研究PALOMA3评估了另一个CDK4/6抑制剂Palbociclib+氟维司群方案用于内分泌耐药后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。研究入组521例患者,2:1随机分配接受Palbociclib+氟维司群或安慰剂+氟维司群治疗,主要终点为PFS。在ITT人群中,Palbociclib+氟维司群相比安慰剂+氟维司群组,显着延长PFS(9.5 vs 4.6个月,P<0.001),此外,在既往接受过辅助/新辅助治疗的患者或在晚期阶段至少接过1次全身治疗的患者中,Palbociclib+氟维司群均显着优于安慰剂+氟维司群组。上述内分泌和靶向组合为内分泌耐药患者提供更多选择。

4. PI3K抑制剂

如上所述,PI3K/AKT/m-TOR通路的活化是内分泌继发耐药的主要机制之一。近年来,PI3K抑制剂的研究进展迅速,多个PI3K抑制剂已经进入临床研究。III期临床研究BELLE-2,评估了氟维司群±Buparlisib用于AI治疗。进展的HR+/HER2-绝经后局部晚期或转移性乳腺癌。患者1:1随机分配接受Buparlisib+氟维司群或安慰剂+氟维司群治疗。在筛选入组人群中,检测了患者PI3K通路的活性,分为激活,未激活和状态未知3组。结果显示,在总人群中,Buparlisib+氟维司群相比安慰剂组显着延长PFS(6.9 vs. 5.0个月);在ctDNA PIK3CA突变的患者中,也观察到Buparlisib+氟维司群组有显着更长的PFS(7.0 vs. 3.2个月)。目前,还有其他的PI3K抑制剂正在进行临床研究,如III期研究SOLAR-1探索了氟维司群±Alpelisib方案用于AI治疗进展后的ER+/HER2-,PI3KCA状态明确的绝经后转移性乳腺癌患者。另一项II期研究评估了两个PI3K抑制剂Pictilisib或GDC-0980 联合氟维司群用于ER+PI3KCA状态明确的转移性乳腺癌患者。


5. 展望

随着对内分泌治疗耐药机制的研究进展,内分泌治疗联合分子靶向药物将有望精准克服耐药。目前,英国正在进行一项PLASMA MATCH研究,计划入组1000例晚期乳腺癌患者,采用dPCR对血浆ctDNA进行热点突变检测,检测到活性突变的患者则进入研究,根据突变位点的不同,分配至不同的治疗组,研究设计如下图。

综上可知,ER信号通路在调控乳腺癌细胞生长起关键作用。针对ER信号通路上关键信号分子的靶向治疗,为逆转乳腺癌内分泌治疗耐药提供重要策略。目前的研究显示,依维莫司、Palbociclib等靶向药物联合内分泌治疗已取得显着临床获益,更多逆转耐药的新型靶向药物也正在试验研究进行中。值得注意的是,氟维司群作为首个SERD药物,目前已成为各类分子靶向药物联合内分泌治疗的基石。此外,在初诊的ER+晚期乳腺癌患者中,氟维司群也是优选的一线治疗方案,III期临床研究FALCON显示,氟维司群500mg相比AI更有效,可显着延长PFS长达8.5个月。



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神功盖世

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2018/1/10 12:03:01 回复

神功盖世

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2018/1/10 12:02:54 回复

有备才能无患

内分泌治疗是雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌的主要治疗手段

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2018/1/9 22:41:00 回复

155********(暂无匿称)

不错的文章不错的文章

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2018/1/9 22:33:09 回复

惠映实验室

学习了.谢谢.

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2018/1/9 22:08:37 回复

sunfeifeiyang

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2018/1/9 21:48:28 回复

戒馋,懒,贪

谢谢分享学习了

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2018/1/9 21:26:09 回复

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