STTT：华南理工大学钟惟德/韩兆冬等发现二甲双胍治疗​前列腺癌产生耐药性潜在机理

前列腺癌（PCa）是美国最常见的男性恶性肿瘤，也是癌症死亡的第二大原因。到目前为止，由于疾病的异质性，PCa治疗仍然面临巨大挑战。尽管接受雄激素剥夺治疗（ADT）、手术、放疗和化疗的前列腺癌患者往往复发风险较低，生存率较高，但代谢综合征的表现，如肥胖、胰岛素抵抗和糖耐量受损，往往发生在治疗后，最终导致耐药性和远端转移。根据各种临床试验，二甲双胍治疗PCa的疗效似乎不确定。二甲双胍治疗失败可能归因于高频率的转录失调，从而导致耐药性。然而，其根本机制仍不清楚。

2023年8月16日，华南理工大学钟惟德、韩兆冬及加州大学河滨分校贾震宇共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy 在线发表了题为“Metformin escape in prostate cancer by activating the PTGR1 transcriptional program through a novel super-enhancer”的研究论文，该研究揭示通过一种新型超增强子激活PTGR1转录程序，以致二甲双胍在前列腺癌中逃逸。该研究发现PCa细胞对二甲双胍的耐药性可能与细胞周期再激活有关。超级增强子（SEs）是关键的调节元件，已被证明与各种癌症的耐药性有关。研究者对二甲双胍耐药性（MetR）前列腺癌细胞中SEs的分析揭示了与前列腺素还原酶1（PTGR1）表达的相关性，通过单细胞转录组测序，发现前列腺素还原酶1在一组二甲双胍耐药性细胞中显著增加。

功能实验表明，PTGR1过表达通过促进从G0/G1期到S期和G2/M期的进展来加速细胞周期进展，从而降低对二甲双胍的敏感性。此外，研究者确定了显著增加PTGR1表达的关键转录因子，如SRF和RUNX3，为解决前列腺癌中的二甲双胍耐药性提供了潜在的新靶点。总之，该研究为二甲双胍耐药性的细胞机制和SE-TFs-PTGR1轴的调节提供了新的线索，为提高二甲双胍对前列腺癌的治疗效果提供了潜在的途径。

为了维持PCa细胞充足的能量供应，在前列腺上皮内瘤变向转移的过程中，细胞代谢继续发生改变。例如，健康的前列腺细胞利用柠檬酸盐合成前列腺液，从而在很大程度上抑制三羧酸（TCA）循环。相反，侵袭性PCa细胞的能量产生主要通过TCA循环和氧化磷酸化（OXPHOS）完成。然而，据报道，在转移性PCa细胞中，OXPHOS水平降低，而糖酵解活性补偿性增加。总之，先前的研究表明，PCa可能在不同阶段依赖不同的代谢途径来产生能量，为精准治疗提供了潜在的靶点。

二甲双胍是一种一线口服降血糖药物，其来源于草药Galega officinalis的提取物。越来越多的研究表明，二甲双胍可能是PCa的潜在候选辅助治疗剂，因为它具有多种抗癌作用、令人满意的人体耐受性和低成本。二甲双胍不仅具有良好的降血糖作用，而且通过诱导G0/G1阻滞和降低OXPHOS水平来调节肿瘤细胞代谢，从而抑制癌症的生长。

尽管积累的临床数据已经证明二甲双胍治疗与PCa患者的良好预后之间存在关联，但据报道，某些患者对二甲双胍没有反应。这与之前的一项研究一致，该研究初步证明，由于肿瘤异质性，二甲双胍治疗对各种癌症产生耐药性。因此，研究者假设PCa患者的一个亚群可能在一段时间的治疗后出现二甲双胍耐药性，并旨在深入了解其潜在机制。

文章模式图（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy）

该研究使用PCa细胞系产生了两种体外MetR细胞模型，即DU145和22RV1。有趣的是，停药30天后，这些MetR细胞恢复了对二甲双胍的敏感性，这表明二甲双胍耐药性可能是一种暂时的非突变细胞表型。通过实验和RNA-seq分析，该研究发现PCa细胞中的二甲双胍耐药性可能与细胞周期和代谢重编程的变化有关。此外，单细胞转录组测序结果显示，关键基因前列腺素还原酶1（PTGR1）在DU145-MetR细胞群中上调，这与二甲双胍耐药性有关。

H3K27ac ChIP-Seq数据和其他实验表明，位于PTGR1上游并由关键转录因子SRF和RUNX3结合的新SE可能与PTGR1的上调有关。研究者证明PTGR1通过干扰细胞周期阻滞对二甲双胍治疗产生拮抗作用，这可能与E2F3的作用有关。该研究首次表明：

（1）当与SRF和RUNX3结合时，这种SE增加了DU145 MetR细胞中PTGR1的表达；

（2）PTGR1表达的增加通过促进从G0/G1向S和G2/M期的进展来加速细胞周期的进展，降低了二甲双胍对PCa的抑制作用。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01516-2