拨云见日，任重道远｜原研阿得贝利单抗锋芒初露，SCLC未来探索之路步履不停

世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据显示，我国肺癌是目前发病率和死亡率均居于首位的恶性肿瘤^[1]。小细胞肺癌（SCLC）占比约14%，是一种侵袭性极高、异质性很强的肺神经内分泌肿瘤（NEN）亚型^[2]。因其治疗难度大、进展快、患者预后差，也成为研究的热点。过去40年间，传统化疗始终无法为SCLC患者带来显著的生存获益^[3]。直至近几年，免疫治疗、抗血管生成药物在SCLC中的治疗突破才使这一局面得到改善。

近日，阿得贝利单抗作为我国自主研发一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的程序性细胞死亡蛋白配体-1（PD-L1）抑制剂，其III期临床CAPSTONE-1研究在《柳叶刀·肿瘤学》见刊，结果显示，相较于对照组，阿得贝利单抗联合化疗可显著改善患者的总生存期（OS），研究数据令人鼓舞。以此为契机，特别邀请到四川省肿瘤医院姚文秀教授介绍目前SCLC的诊疗现状，并结合她所在临床试验中心的相关研究数据，分享阿得贝利单抗在ES-SCLC患者的实际临床用药经验，就免疫治疗的应用前景发表个人学术观点。

举步维艰，ES-SCLC治疗选择匮乏

谈到SCLC，姚文秀教授表示：“SCLC的治疗进展比较缓慢，近40年来一直以化疗为主的治疗方案，其生存获益有限。与非小细胞肺癌（NSCLC）相比较，SCLC恶性程度非常高、进展速度快，很多患者一经发现通常已为晚期，大部分已失去了手术机会。在免疫治疗应用前，SCLC主要依靠化疗、放疗为主的治疗整体框架。虽然SCLC对化疗与放疗比较敏感，但患者容易出现复发、转移，整体生存情况与预后非常差。”

“对于接受传统一线化疗的ES-SCLC患者，整体中位总生存期（mOS）不足10个月，免疫治疗的出现使得这一现状有所改变。目前，指南推荐的两款PD-L1免疫检查点抑制剂联合化疗在ES-SCLC一线治疗中获批使用。其mOS达到了12个月以上，但我们对这个结果尚不满意，现有的治疗仍未能很好地改善患者的总体生存情况，无法满足临床实际诊疗需要。阿得贝利单抗作为国产PD-L1抑制剂，联合EC（依托泊苷+卡铂）化疗方案，一线治疗ES-SCLC的CAPSTONE-1研究公布的数据提示，其mOS达到15.3个月，疗效显著，虽然非头对头研究不建议比较，但是这个OS结果令人欣喜，患者生存获益明显。”

独具匠心，重温CAPSTONE-1研究设计

今年4月，CAPSTONE-1研究在美国癌症研究协会（AACR）年会上发布口头报告，6月在《柳叶刀·肿瘤学》见刊。姚文秀教授谈到该研究表明：“其一，从研究设计来看，该研究是针对中国ES-SCLC患者免疫一线治疗的Ⅲ期临床研究，研究入组的患者100%为中国人群，其研究结果对于中国SCLC患者治疗更具有指导性意义。同时，CAPSTONE-1研究是一项随机、双盲、全国多中心的大型Ⅲ期临床试验，研究设计可信度高。其二，从药物特性出发，研究药物阿得贝利单抗是我国民族药企恒瑞医药自主研发的人源化PD-L1单克隆抗体，选择了IgG4抗体，且进行了Fc段改造，去除了ADCC、CDC、ADCP作用，降低了ADCR作用，药物结构设计独特。其三，从研究结果来看，阿得贝利单抗带来了OS的新突破。”

“CAPSTONE-1研究结果不仅证实阿得贝利单抗联合化疗可使ES-SCLC患者有显著的OS获益，其中位OS更是达到了15.3个月，显著降低死亡风险28%，并且2年的生存率达31.3%，是对照组的近2倍，阿得贝利单抗联合化疗让更多患者活过了2年。CAPSTONE-1研究结果证明了阿得贝利单抗联合化疗为中国ES-SCLC患者带来了长生存获益。中位PFS达到5.8个月，可以显著降低疾病进展或死亡风险达33%，1年的PFS率是对照组的3倍多，且阿得贝利单抗组PFS曲线在2年后表现的非常平稳，不仅体现了阿得贝利单抗一线治疗的长期拖尾效应，同时也在一定程度上印证了试验设计中阿得贝利单抗巩固治疗最长2年的用药策略。在其具有疗效优异的同时，我们也观察到很好的安全性：试验组的免疫相关不良事件（irAE）发生率仅为27.8%，主要是甲状腺功能异常，肝功能指标异常等。我们更关注的3级及以上irAE都低于1.8%。”

双管齐下，兼顾疗效与安全性

谈到临床试验中心入组患者情况，姚文秀教授介绍到：“研究共筛选了36例患者，最后有26例成功入组。入组患者中试验组为7例，对照组人数较多，是19例患者。目前仍在随访的患者是6例，试验组占比较高，4例试验组患者仍在接受随访，特别是其中一例患者从发病入组接受治疗，至今已获得了超39个月的PFS，这样的生存数据在SCLC患者中实属难得。在本中心随访数据中，mOS数据甚至可能超过15.3个月（CAPSTONE-1研究公布的数据显示，试验组为阿得贝利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC的mOS达15.3个月）；目前初步估算本中心的mPFS达到8个多月，已超过CAPSTONE-1研究所公布的mPFS数据（CAPSTONE-1研究公布的数据中试验组mPFS达5.8个月）^[4]。”

对于不良事件发生与管理，姚文秀教授表示：“在本中心入组的患者中，没有报道3级以上的不良事件。26例患者中只有9例患者发生了1-2级的不良事件，多与化疗相关，如骨髓抑制与消化道反应，并且整体上不良事件安全可控。在试验组患者中发生的1-2级不良事件中，以皮疹为主，并未做特殊处理，简单地进行局部皮肤润肤处理后，患者情况即可得到缓解。一例患者出现了轻度的甲状腺功能减退，予以左甲状腺素钠片口服后，后续随访甲状腺功能为正常水平。在整体试验过程中的用药感受安全性良好。”

砥砺前行，免疫联合治疗新模式值得探索

对于SCLC的未来展望，姚文秀教授认为：“SCLC确实还有诸多方向值得大家探索。首先，虽然免疫治疗给SCLC带来了生存获益，但仍远远未达到我们理想的疗效。近年来，在NSCLC领域，免疫治疗与靶向治疗给很多患者带来了超过长达5年的生存获益，但反观SCLC，ES-SCLC确诊患者5年生存率不足2%。因此我们仍期待免疫联合化疗在SCLC中取得的突破性进展。其次，在治疗联合探索上，目前靶向治疗在SCLC治疗中收效甚微，除了安罗替尼这一抗血管生成的靶向药物在三线治疗中获得阳性结果，其他临床试验都折戟沉沙，均为阴性结果。在联合治疗中，免疫治疗是否可以尝试联合双特异性抗体甚至多特异性抗体，联合抗血管生成药物或是在局部治疗上联合放疗等治疗联合模式进行新的探索与尝试。“

最后，姚文秀教授还指出：“免疫治疗在ES-SCLC中进行了诸多探索并取得了一定成绩，对于局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）的治疗需求也亟需满足。目前对于LS-SCLC的治疗，阿得贝利单抗联合治疗的相关临床研究正在如火如荼开展之中，我们所在的临床试验中心也正在患者入组招募阶段。同时，免疫治疗在SCLC领域是否可以适应症前移的问题也期待更多大规模临床研究的探索，尝试在放化疗阶段同时联合或序贯免疫治疗，包括术前或术后的辅助治疗等方向都值得探索，使更多患者能够及早获益。”

卓尔不群，阿得贝利单抗超长PFS生存获益

姚文秀详细讲述了这例获得39个月PFS患者的诊疗过程：“该患者是一名65岁女性患者，在2019年7月确诊为ES-SCLC伴有肺内多发转移、胸膜及骨转移。对其进行筛选后符合入组条件，顺利入组该研究。其整个治疗过程非常顺利，先用了6周期阿得贝利单抗联合化疗方案治疗，而后维持阿得贝利单抗到2年的时间。在治疗期间，患者耐受性良好，未发生任何不良反应，且生活质量俱佳。最近一次返院随访复查是在2022年11月2日，疾病稳定，患者目前持续接受随访。”

谈及治疗体会与心得，姚文秀教授讲道：“良好的疗效给予了患者极大的治疗信心。在确诊及入组初期，患者对疾病预后与治疗方案惴惴不安，对于药物的疗效和不良反应充满担忧。但是在接受治疗之后，不仅疗效很好，同时患者没有任何不良反应。良好的疗效与安全性进而使患者非常信任医生，对治疗方案也充满了希望，后续治疗及随访过程中患者依从性极高，对于医务人员交代的注意事项和临床试验中的随访要求都十分配合。与此同时，心理支持也是一味良药，在患者的治疗过程中，医务人员给予的关心与引导，患者的家庭给予充分的支持与照顾，也成为该例患者获得优异生存的原因之一。”

总结

阿得贝利单抗作为我国原研的PD-L1抑制剂治疗ES-SCLC，CAPSTONE-1研究数据证实了其联合化疗在ES-SCLC具有优异疗效和安全性。同时作为民族原研创新药物，证实了我国在生物制药能力的大幅提升。随着对SCLC病理机制的深入研究、免疫治疗相关临床试验的开展及在治疗模式中的不断探索和突破，期待未来能够拓宽SCLC患者的用药选择，有效提升患者的生存获益，惠及更广大的SCLC患者。