2023 ESMO | 常建华教授：恩沙替尼脑转移临床研究数据亮相国际，颅内ORR高达71.4%！

编者按：2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于10月20日-24日在西班牙马德里召开，ESMO作为欧洲乃至全球最负盛名和最具影响力的瘤学会议之一，每年都有多项重磅研究结果公布，进而影响临床实践的更新。在2023 ESMO大会上，多项中国学者领衔的研究成果也持续亮相，我国原创ALK-TKI恩沙替尼的最新研究成果也荣登ESMO。【医悦汇】特邀中国医学科学院肿瘤医院深圳医院常建华教授解读恩沙替尼的最新研究成果，以供交流。

医悦汇：您领衔的关于恩沙替尼治疗ALK阳性脑转移非小细胞肺癌（NSCLC）的研究取得了亮眼的成绩，且荣登2023 ESMO，研究显示，恩沙替尼的颅内ORR高达71.4%，在此想请您回顾一下该项研究的设计初衷。

常建华教授：驱动基因阳性的NSCLC主要包括EGFR、ALK、ROS1等分子亚型。针对ALK阳性晚期/转移性NSCLC的TKI药物已是三代同堂，其中以二代TKI药物数量居多，临床数据存在差异，包括以恩沙替尼为代表的国产药物。

相较于驱动基因阴性的NSCLC患者，驱动基因阳性更容易发生脑（膜）转移，预后不佳，并且依然是目前基础转化研究和临床研究的关注热点，因此脑转移亚组分析是很多国内外肺癌靶向药物研究的重点。我们此次大会上发布的恩沙替尼脑转移临床研究在当时是第一个针对伴有脑转移的NSCLC患者的前瞻性临床试验，具有较大的临床意义。

该项目立项之初因为当时恩沙替尼尚处于III期临床研究开展过程中，因此对于研究者来说所受到的挑战较大。我们通过提供包括I/II期临床研究数据以及III期临床研究入组治疗情况在内的众多数据后，顺利成为复旦大学肿瘤医院有史以来第一个在药物尚未批准上市情况下被批准开展的IIT研究。期间，贝达药业医学团队在研究设计上也给予了莫大的专业支持。

由于主要是针对颅内病灶的研究，所以研究设计我们没有选择RECIST标准，而是选择RANO-BM国际标准。同时对于患者的入组标准，我们当时既考虑了克唑替尼一线治疗进展后同时也前瞻性的考虑了允许一线脑转移的患者入组，方便更全面的评价恩沙替尼脑转移的疗效。

该研究起初只在复旦大学肿瘤医院开展，后随我工作调动到中国医学科学院肿瘤医院深圳医院继续开展。鉴于前期入组的患者疗效确切，坚定了我们加快入组速度的信心，因此后续我们增加了其他中心共同研究，从单一中心扩展为多中心临床研究。遗憾的是该项目目前仅能以壁报形式展示初步数据，希望能收获各与会专家的建议与反响，指导后续工作进一步开展。

医悦汇：您认为本次ESMO大会公布的恩沙替尼脑转移数据对于ALK阳性NSCLC脑转移患者的临床诊疗有什么重要意义？

常建华教授：这项恩沙替尼脑转移研究设计虽然是单臂研究，但研究设计具有前瞻性，且是多中心研究。因此，研究结果的真实性和合理性在业内也能得到普遍共识。

众所周知，ALK阳性NSCLC患者的临床特点是发病时年龄较轻，但幸运的是这部分患者靶向治疗疗效非常好，可以获得较长的PFS。目前已经上市的ALK TKI也让临床有了更多的治疗选择，如何实现患者更优质的长期生存，精准的全程管理理念就显得尤为重要。

针对脑转移NSCLC患者，目前已上市的一些ALK TKI药物，虽然展现出了较好的入脑能力，但同样带来了包括一些神经方面认知的毒副作用。因此，如何能让这类患者的治疗既高效安全又生活质量更好，是值得我们思考与探索的。

回看恩沙替尼脑转移临床研究：入组的17例患者中有14例患者可进行客观疗效评价。其中1例是一线病人，其他13例都是克唑替尼耐药后出现脑转移的病人。总体来看，恩沙替尼颅内病灶ORR达到71.4%，相较于既往研究报道的其它TKI iORR数据大多为30%-40%的范围，有较大幅度的提升；恩沙替尼iDCR更是高达100%；中位PFS也超过了13个月（研究数据截止2023年3月），这个数据在ALK阳性脑转移NSCLC患者，尤其二线以后，是非常好的结果。未来我们也非常关注该研究进一步的全身性PFS和OS数据。

此外，研究设计也对恩沙替尼在患者脑脊液与血液的浓度进行了动态检测，用以分析恩沙替尼的入脑能力。检测节点选择为入组患者的用药前、用药一个月后和发生进展出组时动态监测药物透过血脑屏障的能力。结果显示：恩沙替尼脑脊液和血液中的药物浓度比达到了1.5%，说明恩沙替尼有很好的血脑屏障透过能力，解释了恩沙替尼能够高效抑制颅内转移病灶的原因。需要说明的是恩沙替尼此次公布的研究数据与早期已经公布的I期临床研究的数据高度一致。同时，患者治疗过程中的不良反应可控，最常见的不良反应为一过性皮疹或轻微腹泻，与现有的研究报道结果一致。

医悦汇：目前，ALK-TKI已呈现出三代同堂的局面，ALK阳性NSCLC脑转移患者需要更好的治疗方案，请您从临床实践的角度展开，谈谈初诊ALK阳性NSCLC脑转移患者的一线治疗方案该如何制定？

常建华教授：对于ALK驱动基因阳性的NSCLC患者，因为有EGFR-TKI的研发经验作为铺垫，整体的研究的时限和进程相比都会更快。在疗效方面，与既往的化疗、EGFR-TKI疗效相似，还是存在一定的人种差异，相对而言亚裔人群的疗效会优于高加索人群。提到一线治疗选择，综合精准治疗趋势，个体化诊疗一定是最佳参考，为患者选择最适合的诊疗方案实现高质量长生存是每一个临床医生和患者的共同期盼。

回顾恩沙替尼的研究历程，恩沙替尼国内Ⅱ期临床研究在《柳叶刀·呼吸医学》杂志发布，中位PFS达到11.2个月。恩沙替尼一线治疗研究数据发表在《JAMA Oncology》上，2021年更新数据显示，恩沙替尼治疗组总人群的中位PFS高达31.3个月。2023年，吴一龙教授牵头的CTONG研究与纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）进行交流，公布恩沙替尼治疗基线无脑转移的亚裔NSCLC患者的无进展生存期达到47.1个月，这样的疗效数据在ALK-TKI治疗领域是前所未有的。给我们临床医生的启示便是虽然不是所有的患者都能够从靶向药物中获得长期生存，但是一部分优选人群可以从ALK-TKI中得到更好获益。

我们也必须强调，靶向药物的治疗一定是与基因检测相伴行的。尤其是动态ctDNA检测能够为临床提供更多有价值的诊断情报和依据。ctDNA动态检测相较于组织活检能够更加及时监测到共突变或耐药突变，弥补肿瘤异质性带来的组织活检的局限性。

曾经，大部分指南推荐脑转移肺癌患者采用放疗，随着吴一龙教授牵头的BRAIN研究数据的发布，现在更多临床医生认为，有症状的脑转移患者可以靶向药物先行，推迟放疗介入的时间，为患者提供更佳的生存质量。此次公布的恩沙替尼脑转移数据显示，患者的iORR达到71.4%，结合既往发布的数据综合提示恩沙替尼颅内外都有着非常好的临床疗效，对ALK阳性脑转移NSCLC患者的临床数据是一个重要的补充。未来，包括恩沙替尼在内的ALK-TKI在脑转移NSCLC中的探索我认为也会有更多的探索方向和重要的临床价值。