未来百年世界大构想：基因疗法照进现实

你走进一家诊所，护士从你身上取了点儿唾液、血液或胎儿细胞(prenatal cell)作样品，然后放入一枚微芯片中进行检测。微芯片只有这页纸上的一个字那么大，被装在一部手持设备上。微芯片发出的各色荧光表示，在你的DNA里，存在着一些基因序列，它们会导致，或者影响某些单基因疾病——这样的疾病有1200多种。幸运的是，监管部门已经批准了一种疗法，用来对付所有这些疾病——它就是基因疗法。　

基因疗法的具体机制是，利用一种病毒天生就有的“生物机器”，将健康的基因载入细胞核内，替换掉导致疾病的突变基因。这种想法其实早已有之，1953年DNA双螺旋结构被发现后不久，就有科学家提出了这种设想。只是，在通往最终目标的道路上，却布满了荆棘。初期的一些尝试最多只能算偶有成功，更多的是失败。1999年，一位18岁的年轻病人在接受基因疗法时死亡：这位病人患有一种代谢疾病，而这种疾病又引发了一种致命的免疫反应；当科学家利用一种病毒，实施基因疗法时，结果这种病毒却在病人肝脏的免疫细胞中引发了一种免疫反应。也是在1999年，两个婴儿接受了以逆转录病毒为载体的基因疗法，用以治疗一种遗传性免疫缺陷，结果逆转录病毒携带的基因最后变成了致癌基因，使这两个婴儿患上了白血病。

这些挫折让基因疗法陷入困境，科学家也为应该以何种病毒为载体，才能安全地把治疗性基因转入细胞而争论不休。　

一个艰难的开头之后，基因疗法触底反弹，实现了里程碑式的突破。2012年，欧盟委员会批准了首个基因疗法，用于治疗脂蛋白酯酶缺乏症(患有这种疾病的人通常无法消化脂肪)。

两年后的2014年，美国食品及药品管理局(FDA)接连批准了3种基因疗法，分别用于治疗遗传性失明(利伯氏先天性黑内障，leber’s congenital amaurosis)、一种免疫缺陷(腺苷脱胺酸缺乏症，adenosine deaminase deficiency)、一种影响脑部健康的遗传疾病(肾上腺脑白质营养不良，adrenoleukodystrophy)。这些疾病尽管罕见，但相对容易锁定药物作用目标。　

这些药物得到上市批准，肯定了腺相关病毒(adeno-associated virus，AAV)是可以作为基因载体的。实际上，大部分人的细胞都携带有这类病毒，这就意味着，我们的免疫系统可以容忍它们，对它们“视而不见”。相反，尽管逆转录病毒经过改造，会在人体内“自杀”，但仍会导致癌症，就像1999年那两个婴儿的遭遇一样。至于慢病毒，虽然曾经获得过FDA的批准，但并未得到广泛使用，因为病人不愿意医生给自己注射HIV(HIV是慢病毒的一种)，尽管这些HIV已经去除了导致艾滋病的基因。　

2016年，针对B型血友病的基因疗法的问世，证明了这种技术的经济价值：基因疗法是一次性的，仅需30 000美元，而传统疗法，也就是注射凝血因子，是终身性的，多年下来的总花费最终可能高达两千万美元。　

我们能够控制人体对病毒载体的免疫反应，就意味着最大的技术障碍已经克服：注射到病人体内的“药物包”不仅能提供替代基因，也能在一定程度上促进人体对癌细胞和病原体感染的免疫反应，还能减弱人体对病毒载体的某些排斥反应。　

现在，基因疗法的大门终于敞开了：由于视网膜是与免疫系统隔开的，因此针对100多种失明症状的基因疗法首先进入临床；2019年，10多名患有极为罕见的巨轴索神经病(giant axonal neuropathy)的儿童成为“先驱者”，接受了针对脊髓的基因疗法；接下来是脊髓损伤、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(俗称渐冻症)和脊髓性肌萎缩，纷纷为基因疗法所攻克。另外，通过静脉注射，携带着治疗性基因的腺相关病毒可以穿越血脑屏障，阻止帕金森病等脑部疾病的发生，治疗此类疾病再也不用像21世纪初那样，要在头部“打洞”了。　

随着时间流逝，科学家会逐渐认识到，对于有些疾病，最好的治疗方法不一定是替换基因。就拿囊性纤维化(cystic fibrosis)来说，利用药物，清理一些结构有误的蛋白可能更好一些，因为在肺部和呼吸道中，根本没有可以接受基因治疗的细胞。还有杜氏肌萎缩(duchenne muscular dystrophy)，在小孩的身体中，重新激活“沉默”的基因，要比向每个肌肉细胞传送治疗性基因更容易一些。　

基因疗法的不断成功，只会给这类技术开拓更大的施展空间。到21世纪中期，新的疗法将不止针对罕见的单基因疾病，还可治疗更常见的、与遗传和环境因素都有关的疾病，比如精神疾病、糖尿病以及大部分心脏病。　

到2060年，人类在基因测试(结合遗传干预)，预测未来健康风险上，将达到前所有为的准确度，产生极大的社会意义。当疾病还在萌芽阶段就可以把它们消灭时，人类在医疗上的支出将会锐减，很多人都会健康而长寿。　

本文作者　

里奇•路易斯是遗传学博士，最近出版了《永远健康：基因疗法与拯救它的孩子》(the forever fix: gene therapy and the Boy Who Saved it)。此外，她还出版基本遗传学教材。