盘点：近期胰腺炎相关研究进展一览
2017-03-04 MedSci MedSci原创
胰腺炎是胰腺因胰蛋白酶的自身消化作用而引起的疾病。胰腺有水肿、充血，或出血、坏死。临床上出现腹痛、腹胀、恶心、呕吐、发热等症状。化验血和尿中淀粉酶含量升高等。本文小编为大家汇总整理了相关研究进展，与大家分享。【1】腹腔镜手术能否有效治疗慢性胰腺炎根据一项小的案例系列分析，腹腔镜下全胰切除术后自体胰岛移植和术中胰岛分离减少住院时间，并可能抑制慢性胰腺炎患者的阿片类药物依赖性。相关内容在线发表于J
胰腺炎是胰腺因胰蛋白酶的自身消化作用而引起的疾病。胰腺有水肿、充血，或出血、坏死。临床上出现腹痛、腹胀、恶心、呕吐、发热等症状。化验血和尿中淀粉酶含量升高等。本文小编为大家汇总整理了相关研究进展，与大家分享。
根据一项小的案例系列分析，腹腔镜下全胰切除术后自体胰岛移植和术中胰岛分离减少住院时间，并可能抑制慢性胰腺炎患者的阿片类药物依赖性。相关内容在线发表于JAMA surgery上。
事实上，Martin A. Makary博士通过电子说：“该手术是微创外科技术的一个里程碑，在多个器官中可经创可贴大小的切口来工作。”根据2月22日在线发表于JAMA Surgery上的内容，约翰霍普金斯大学Makary博士及其同事认为，完全腹腔镜手术将提供大于开放手术的优势。他们在22名患者中进行了腹腔镜手术，其中有两名因困难解剖和既往手术史而需要转为开放手术。适应证包括基因突变、特发性胰腺炎和酒精滥用。平均手术时间为493分钟，大大低于之前一项研究报告的开放手术的637分钟。不管使用哪种方法，手术需要几个小时的过程处理胰岛细胞以完成自体移植。在这个系列中，研究人员说，胰岛分离实验室是在手术室建立的，它使胰岛分离平均时间减少到185分钟，大大低于使用其他方法的研究。
研究人员指出：“最小化胰岛分离时间，增加胰岛细胞计数和生存能力与摆脱胰岛素自主分泌呈正相关。我们的血糖结果与文献报道中1年胰岛素自主分泌率相似。”在中位随访12.5个月的时间内，5例患者胰岛素自主分泌，9例患者需要1U/d至10U/d的基础胰岛素，其余患者需要更多。平均住院时间为11天，这又低于其他研究报告中的12.6-16天。所有30天再入院率为35%。无患者死亡，无术后伤口感染、疝或小肠梗阻，中位随访6个月的时间内，18例患者疼痛减轻或完全缓解，12例不再需要阿片类药物治疗。
“由于阿片类药物使用的特殊问题，”Makary博士总结说，“微创手术使慢性疼痛胰腺炎患者痛苦减少并能降低胰腺移除后的糖尿病风险。”
【2】饮食与急性胰腺炎风险
在一项大型队列研究中，研究人员将各种饮食因素与急性胰腺炎的风险相联系。相关内容在线发表于 Clinical gastroenterology and hepatology 上。
南加州大学凯克医学院诺里斯综合癌症中心Veronica Wendy Setiawan博士及其同事在研究中说：“我们的研究表明，饮食因素包括红肉、饱和脂肪、胆固醇、咖啡、纤维、维生素D、水果和蔬菜可能与胰腺炎有关，这需要在其他研究中确认。”
不同于酗酒与急性胰腺炎，有关饮食与急性胰腺炎相关性的数据是有限的，为此，Setiawan和同事们前瞻性分析了饮食问卷调查和胰腺炎发病率。分析涉及的患者包括多种族队列中145886名年龄介于45到75岁之间的受试者。1993年到2012年间，这些受试者中1210人（43.1%）被诊断患有胆源性急性胰腺炎，1222人（43.1%）被诊断患有与胆结石无关的急性胰腺炎，378人（13.5%）被诊断患有复发性急性胰腺炎或怀疑慢性胰腺炎。
研究人员发现，饱和脂肪、胆固醇、红肉和鸡蛋的摄入与胆结石相关的急性胰腺炎风险增加。红色肉类也与复发性急性胰腺炎的风险增加和慢性胰腺炎嫌疑有关，但这目前没有达到意义。
相反，他们发现膳食纤维与胆结石相关的急性胰腺炎和胆结石无关的急性胰腺炎风险降低有关。
此外，维生素D和牛奶摄入量与胆结石相关的急性胰腺炎风险降低有关，而咖啡摄入与[胆结石无关急性胰腺炎]的风险降低有关。
Setiawan 及其同事说：“目前，胰腺炎的治疗仍然是一个难题，它强调了识别这种疾病的一级预防危险因素的重要性。”
目前非侵入性诊断检查手段只能将三分之二的胰腺癌（胰腺导管腺癌（PDAC））和慢性胰腺炎（CP）患者进行区分。近日，消化病领域权威杂志Gut上发表了一篇研究文章，研究人员旨在寻找血液来源的代谢产物生物学标志物用于此诊断目的。
在3个三级转诊中心进行了一项病例对照研究，914名受试者被前瞻性地招募入研究，其中PDAC（n=271）、CP（n=282）、肝硬化（n=100）或健康以及非胰腺疾病对照者（n=261）。血浆代谢组学研究和血清样品来自于经气相色谱质谱和液相色谱串联质谱确定的477个代谢产物。
研究人员确定了用于鉴别PDAC和CP的生物学标志物（九代谢产物以及CA19-9）。研究人员发现在训练集中用于鉴别PDAC和CP的生物学标志物的曲线下面积（AUC）为0.96（95%可信区间为0.93-0.98）。生物学标志物将特异性固定为85%的临界值为0.384，其敏感性为94.9%（95%可信区间为87%-97%）。在测试集中，其曲线下面积为0.94（95%可信区间为0.91-0.97），采用相同的临界值，其敏感性为89.9%（95%可信区间为81%-95.5%），特异性为91.3%（95%可信区间为82.8%-96.4%），成功地验证了生物学标志物。
CP患者发生胰腺癌的风险增加（累积发病率为1.95%），这种生物学标志物的阴性预测值分别为99.9%（95%可信区间为99.7%-99.9%）（训练集）和99.8%（95%可信区间为99.6%-99.9%）（测试集）。在三分之一的患者中，这种生物学标记的临床应用相比于CA19-9将改善诊断和治疗分层。
患者为一名50岁的男子，因突发呕血而就诊于急诊。该患者还报告说以往有2个月的上腹痛和恶臭腹泻病史。就诊前15年来他每天需要喝半品脱伏特加。
体检时发现该患者上腹部压痛。实验室检查，包括血清脂肪酶和肝功能检查结果，均在正常范围内。
腹部CT显示胰腺广泛钙化，而无胰腺水肿或胰周积液的证据，这些发现与慢性钙化性胰腺炎相一致。内镜检查发现胃溃疡，并接受胃酸抑制治疗。
慢性酒精性胰腺炎是胰腺钙化的常见原因。慢性胰腺炎的治疗通常包括疼痛管理和胰腺外分泌功能不全的校正。
该患者平稳恢复；对其进行补充胰腺酶后出院，并将其纳入了酗酒康复计划，接受戒酒治疗。
严重的高甘油三酯血症与急性胰腺炎的风险增加有关。然而，与急性胰腺炎相关的甘油三酯阈值尚不清楚。
来自丹麦的研究人员开展了一项研究，该研究的目的是测试非空腹轻度至中度高甘油三酯血症（177-885 mg/dL；2-10 mmol/L）也与急性胰腺炎相关的假说。
这项前瞻性队列研究检查了2003年至2015年期间进行的哥本哈根人群研究，以及1976-1978年进行的哥本哈根城市心脏研究，该研究于1981-1983年，1991-1994年和2001-2003年期间进行了随访检查。平均随访时间是6.7年（四分位数范围，4.0-9.4年）；该随访包括了来自哥本哈根一般人群研究（n=98649）和哥本哈根城市心脏研究（n=17901）的进行甘油三酯检查的116,550名人群。该研究对所有人群进行了随访，直到发生死亡，移植或直到随访结束（2014年11月），以先发生的事件为准。
以上研究结果表明，177mg/dL（2 mmol/L）及以上的非空腹轻中度高甘油三酯血症与急性胰腺炎的高风险相关，并且急性胰腺炎估计HR高于心肌梗死的HR。
【6】NEJM综述：急性胰腺炎
急性胰腺炎在美国的发病率呈上升趋势，这种疾病现在是胃肠道疾病住院的最常见原因之一。近期发表于NEJM上的综述，分析了急性胰腺炎的管理的最新变化，以及常见的误区和有争议的部分。
知道哪些患者可能有重症胰腺炎有助于患者的早期分流和早期开始有效的治疗。严重程度的预测可由临床医生通过仔细观察以及体征和常规实验室和射线检查的结果完成。目前已经开发了一系列的预测因素，包括临床和实验室标志物以及各种评分系统，以提高临床判断。
提高急性胰腺炎患者并发症或死亡风险的临床因素包括高龄（＞60岁）、合并症较多或较严重（Charlson合并症指数得分＞2）、肥胖（身体质量指数＞30）以及长期酗酒。各种实验室测试也经过了研究，如血液浓度和氮质血症或炎症标志物（例如，C-反应蛋白和白细胞介素6、8、10水平的升高）。这些测试对重症急性胰腺炎具有预测价值。最有用的指标是血尿素氮和肌酐水平升高及红细胞压积升高，特别是当液体复苏不能使其恢复正常范围时。血清淀粉酶或脂肪酶水平升高程度没有预后价值。
许多预测系统使用CT结果，但严重急性胰腺炎的CT证据滞后于临床结果，早期的CT研究可能低估疾病严重程度。几个评分系统已被开发用于结合临床、影像学和各种各样的实验室检查：急性生理和慢性健康评估II（APACHE II）、Apache结合肥胖评分（APACHE-O）、格拉斯哥评分系统、无害的急性胰腺炎评分（HAPS）、PANC3、日本严重程度评分（JSS）、胰腺炎预后预测（POP）及急性胰腺炎严重程度床边指数（BISAP）。这些评分系统都有很高的假阳性率（即，在很多评分高的患者中未发生重症胰腺炎），这在大多数患者中是一个不可避免的后果。评分系统复杂和繁琐且不经常使用。
这些评分系统不能取代经验丰富的临床医生的评估。有几个纳入临床决策的点值得重视。全身炎症反应综合征（SIRS）的存在通常是明显的，尽管它可能常不被识别。SIRS可在4个临床常规测量值基础上进行诊断，伴随下列数值中的两个或两个以上：体温低于36°C或高于38°C；脉搏大于90次/分；呼吸频率大于20次/分（或动脉二氧化碳＜32mmHg）；白细胞计数每立方毫米低于4000或高于12000。发病后SIRS持续48小时以上是预后不良的提示。最近的指南推荐使用入院时的人口因素和临床因素（高龄、高体重指数、合并症）、入院时和接下来24到48个小时内简单的化验值（红细胞压积＞44%；血尿素氮水平＞20mg/dL[ 7mmol/L]；或肌酐水平>＞1.8mg/dL[ 159μmol/L]）和SIRS的存在来确定严重疾病风险最大的患者以及最有可能从一个高强度的护理单元中获益的患者。在最初的48到72个小时内，红细胞压积、血尿素氮或肌酐水平的升高、充分液体复苏后持续SIRS或者或横断面成像中胰腺胰周坏死的存在构成向严重胰腺炎发展的证据。
我们对使用二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4I）西格列汀治疗的2型糖尿病+心血管疾病患者进行了研究，评估他们的急性胰腺炎和胰腺癌发病率。
在TECOS试验（关于西他列汀的心血管安全性研究）中，纳入了14671例参与者，中位随访3年。没有胰腺事件、急性胰腺炎或胰腺癌患者的基线差异很小。
随机接受西他列汀的参与者中，23（0.3%）名患者发生胰腺炎（安慰剂组为12[0.2%]名；HR 1.93 [95% CI 0.96–3.88], P = 0.065; 0.107 vs. 0.056/100人年），合计发生25例和27例事件。西他列汀组有4名患者出现了重症胰腺炎（2例致命性）。西他列汀组和安慰剂组分别有9 [0.1%]名和14 [0.2%]名患者发生胰腺癌（HR 0.66 [95% CI 0.28–1.51], P = 0.32; 0.042 vs. 0.066/100人年）。
合并其他两个DPP-4I心血管结局的研究进行荟萃分析，研究者发现，DPP-4I会增加患者的急性胰腺炎风险（RR 1.78 [95% CI 1.13–2.81], P = 0.01）；但不会增加胰腺癌风险（RR 0.54 [95% CI 0.28–1.04], P = 0.07）。
结果表明，使用西他列汀进行治疗时，胰腺炎和胰腺癌都是罕见的事件，并且与安慰剂组相比，西他列汀组患者胰腺炎发生率更高、胰腺癌发生率更低，但是这些发生率均无统计学显著差异。不过荟萃分析结果显示，DPP-4I治疗会胰腺炎的绝对风险小幅度增加。
基于肠促胰素的药物如二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂和胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂，与急性胰腺炎之间的关联仍有争议。
目的：肠促胰岛素类药物的使用与≥2种口服抗糖尿病药物相比，是否会增加急性胰腺炎风险。
方法：大型的、国际的、多中心、以人群为基础的队列研究。纳入来自加拿大、美国和英国的 1532513例2型糖尿病患者，在2007-1-1至2013-6-30日使用降糖药物，随访至2014年6月30日。对急性胰腺炎住院患者进行嵌套的病例对照分析，匹配高达20名对照组（性别、年龄、队列进入日期、治疗糖尿病的持续时间、随访持续时间）。比较肠促胰岛素类药物的使用与≥2种口服抗糖尿病药物对急性胰腺炎风险的影响；进一步的分析评估不同类药物（DPP-4抑制剂和GLP-1激动剂）或使用时间对风险的影响。
结果：1532513例患者种男性为781567（51%）例，平均年龄为56.6岁。在3464659人年的随访中，发生了5165例住院治疗的急性胰腺炎（发病率，1.49/1000人年）。与当前使用≥2种口服降糖药相比，目前使用基于肠促胰素的药物与急性胰腺炎风险增加无关（aHR=1.03; 95% CI, 0.87-1.22）。不同药物分类对风险联系的影响不大（DPP-4抑制剂类药物：aHR=1.09; 95% CI, 0.86-1.22；GLP-1受体激动剂：aHR=1.04; 95% CI, 0.81-1.35）；药物使用时间对风险联系的影响不大。
结论：此项大型人口为基础的研究表明，与其他口服抗糖尿病药物相比较，使用基于肠促胰素的药物不增加急性胰腺炎的风险。
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