NEJM: 累及全球1/4人口，“明星药”索马鲁肽有效改善脂肪肝进展！

非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）的发病率和流行率在全球范围内迅速上升。据统计，全球NAFLD的患病率约为25%，从非洲的13%到东南亚的42%不等。NAFLD包括一系列疾病，包括非酒精性脂肪肝（NAFL）或单纯性脂肪变性（该病程较温和），以及非酒精性脂肪性肝炎（NASH），后者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌（HCC）。

有研究分析，预计2016年至2030年，中国、法国、德国、意大利、日本、西班牙、英国和美国的NAFLD患病率将增加高达56%。NAFLD由代谢综合征驱动，与肥胖、胰岛素抵抗和高脂血症有关。肥胖和胰岛素抵抗导致慢性炎症、脂质代谢改变并促进HCC发生、发展。

而说到肥胖，近期最火的莫过于诺和诺德（Novo Nordisk）公司开发的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂索马鲁肽（semaglutide）。自新年伊始《新英格兰医学杂志》（NEJM）率先公布了索马鲁肽治疗肥胖症患者的疗效后，包括《柳叶刀》、《美国医学会杂志》、《英国医学杂志》在内的四大期刊先后传来佳音。

那么让人不禁想问，索马鲁肽治疗累及全球1/4人口的NAFLD是否也有作用呢？为此，由英、美、法、德等多国联合开展的NN9931-4196协作组开展了相关的研究，结果再次发表在最新的NEJM杂志上。

事实上，索马鲁肽已于此前获批用于2型糖尿病治疗，同时获得美国FDA授予的突破性疗法认定，用于治疗NASH。此次研究为一项为期72周的双盲2期试验，涉及活检证实的NASH和F1、F2或F3期肝纤维化的患者。

患者以3:3:3:1:1:1的比例，随机分配到每天一次皮下注射0.1、0.2或0.4mg的索马鲁肽或相应的安慰剂。主要终点是病理学证实NASH消失，且肝纤维化没有恶化。确认性次要终点是至少一个纤维化阶段的改善，且NASH没有恶化。

结果共纳入320名患者，被随机分配接受0.1mg（80名患者）、0.2mg（78名患者）或0.4mg（82名患者）剂量的索马鲁肽或接受安慰剂（80名患者）治疗。总的来说，NASH病理消失且肝纤维化没有恶化的患者在各组的比例分别为：0.1mg组40%，0.2mg组36%，0.4mg组59%，安慰剂组17%（0.4mg组与安慰剂相比，P<0.001）。

同时，0.4mg组43%的患者和安慰剂组33%的患者出现纤维化阶段的改善。0.4mg组平均体重下降百分比为13%，安慰剂组为1%。恶心、便秘和呕吐的发生率在0.4mg组高于安慰剂组（恶心，42% vs. 11%；便秘，22% vs. 12%；呕吐，15% vs. 2%）。

综上，这项涉及NASH患者的2期试验显示，使用索马鲁肽治疗能让更多NASH患者受益。然而，该试验并未显示出纤维化阶段改善的患者比例在组间有显著差异。

参考文献：

Newsome PN, et al. A Placebo-Controlled Trial of Subcutaneous Semaglutide in Nonalcoholic Steatohepatitis. N Engl J Med. 2021 Mar 25;384(12):1113-1124. doi: 10.1056/NEJMoa2028395.